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  致密及堅(jiān)硬的細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及對(duì)藥物的耐受。腫瘤組織升高的間質(zhì)液壓和固體壓力阻礙藥物及治療性細(xì)胞在腫瘤部位的滲透和分布。因此，調(diào)控腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)及腫瘤微環(huán)境是改善腫瘤治療響應(yīng)的一個(gè)重要策略。然而，如何調(diào)控腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)并增強(qiáng)腫瘤對(duì)藥物的治療響應(yīng)是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。

  傳統(tǒng)的腫瘤微環(huán)境調(diào)控集中于細(xì)胞外基質(zhì)的降解和血管的調(diào)控，包括使用透明質(zhì)酸酶、膠原酶等直接降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)；通過(guò)小劑量血管靶向抗體調(diào)控腫瘤血管，舒張血管壓力，裁剪枝化血管等。在前期的研究中，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)某些蛋白和藥物可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤間質(zhì)液壓和固體壓力降低、腫瘤血管舒張和腫瘤血管密度增加（Nano Lett. 2020, 20, 6526-6534; Theranostics 2019, 9, 24; Biomater. Sci. 2020, 8, 3907）。盡管這些手段都可以改善腫瘤的微環(huán)境，進(jìn)而提高藥物在腫瘤內(nèi)的富集和滲透，但其特異性仍然有待加強(qiáng)。

  近日，蔣錫群教授團(tuán)隊(duì)提出了一種多受體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)主動(dòng)調(diào)控（mRMM-ECM）策略，用于阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)進(jìn)而軟化腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)、顛覆腫瘤微環(huán)境。他們利用基因工程的方法，將表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的納米抗體和整合素的配體RGD與類彈性蛋白進(jìn)行融合，構(gòu)建了一種可以同時(shí)靶向EGFR 和整合素α_vβ₃兩種受體的重組蛋白（RP-ER）和重組蛋白藥物偶聯(lián)體（RPDC-ER）。通過(guò)同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的EGFR 和整合素受體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控，降低了腫瘤細(xì)胞中的F-actin，削減了腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的含量，提高了藥物在細(xì)胞間的傳輸和在3D大細(xì)胞球（> 500微米）中的滲透。EGFR 和整合素α_vβ₃的同時(shí)靶向還逆轉(zhuǎn)了腫瘤的物理微環(huán)境，在5種腫瘤模型中降低了腫瘤的間質(zhì)液壓、固體壓力和楊氏模量，促進(jìn)了大分子藥物在腫瘤組織中的滲透和分布，提高了RPDC的腫瘤治療效果。該研究提出的多受體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)主動(dòng)調(diào)控策略和RPDC藥物平臺(tái)將有助于克服傳統(tǒng)抗體和ADC藥物面臨的“結(jié)合位點(diǎn)障礙”（binding-site barrier）和瘤內(nèi)滲透性差的缺點(diǎn)，為設(shè)計(jì)新型抗體及抗體藥物偶聯(lián)體，增強(qiáng)其藥物的瘤內(nèi)遞送和分布提供了新思路。

圖1.  (A) RP-ER 和RPDC-ER的結(jié)構(gòu)示意圖，(B) WB分析不同RP處理對(duì)HeLa細(xì)胞的受體和信號(hào)分子的影響，(C) 不同RP處理后的HeLa細(xì)胞中的F-actin染色。

圖2. (A) 不同RP處理后HeLa腫瘤組織中細(xì)胞受體的mRNA表達(dá)情況，(B,C) 不同RP處理后HeLa腫瘤組織中的F-actin、TGFβ1、αSMA、Collagen I的表達(dá)情況。(D) RP-ER 處理后的HeLa腫瘤組織對(duì)未處理組相比的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。

圖3. 不同RP處理后HeLa腫瘤的IFP (A)、固體壓力 (B)和楊氏模型 (C)。

圖4. (A)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)示意圖，(B，C)不同RPDC與HeLa細(xì)胞孵育后跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的CLSM圖和熒光定量分析，(D) RPDC-ER在HeLa細(xì)胞中的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)效率，(E-N) 不同RPDC在HeLa細(xì)胞球中的滲透情況。

圖5. (A) 不同RPDC注射進(jìn)小鼠體內(nèi)后腫瘤血管處的藥物滲透情況，(B) A圖中血管外矩形區(qū)域的熒光強(qiáng)度隨時(shí)間的變化，(C) 血管中和(D)血管外100 μm處的熒光強(qiáng)度的變化。

  上述相關(guān)成果已以“Modulating Tumor Extracellular Matrix by Simultaneous Inhibition of Two Cancer Cell Receptors”為題在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202109376 )在線發(fā)表，南京大學(xué)陳偉芝副研究員為第一作者，蔣錫群教授為通訊作者，埃默里大學(xué)的毛輝教授和南京鼓樓醫(yī)院的劉寶瑞教授對(duì)該項(xiàng)工作給與了幫助。該工作獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及江蘇省前沿引領(lǐng)項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202109376