浙大顧臻教授、南工姜天玥/何冰芳教授 PNAS：研發(fā)安全長(zhǎng)效抗血栓蛋白藥物

2024-03-07 來(lái)源：高分子科技

關(guān)鍵詞：類(lèi)彈性蛋白多肽安全高效水蛭素融合蛋白長(zhǎng)效抗血栓

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧臻教授、南京工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院姜天玥教授/何冰芳教授研究團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)發(fā)了一種安全、高效的水蛭素融合蛋白用于長(zhǎng)效抗血栓治療，在多種動(dòng)物模型上驗(yàn)證了相關(guān)療效。該項(xiàng)研究以“In situ formed depot of elastin-like polypeptide-hirudin fusion protein for long-acting antithrombotic therapy”為題，發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）。

血栓是心腦血管疾病的重要致病因素。臨床上抗凝藥物作為核心預(yù)防手段之一，能夠有效防止血栓形成和復(fù)發(fā)。水蛭素是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的天然凝血酶抑制劑，能與凝血酶特異性結(jié)合以防止血栓形成。不同于肝素，水蛭素對(duì)血小板作用弱，不會(huì)引發(fā)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥等不良反應(yīng)。然而，水蛭素存在體內(nèi)半衰期短、生物利用度低等缺陷，在臨床使用中須頻繁注射以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抗凝效果，患者依從性差。

研究團(tuán)隊(duì)基于類(lèi)彈性蛋白多肽具有低溫可溶、高溫凝聚的特性，利用基因工程技術(shù)整合重組水蛭素（hirudin variant, HV）、類(lèi)彈性蛋白多肽（elastin-like peptide, ELP）和酶響應(yīng)性模塊，定制了一系列水蛭素-類(lèi)彈性蛋白多肽融合蛋白，具有滯留時(shí)間可調(diào)控和精準(zhǔn)釋藥的特點(diǎn)。融合蛋白在給藥部位形成原位儲(chǔ)庫(kù)，經(jīng)緩慢擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)。該融合蛋白在循環(huán)中無(wú)抗凝活性，當(dāng)?shù)竭_(dá)血栓形成部位，可“感受”體內(nèi)凝血因子Xa濃度升高響應(yīng)性釋放水蛭素，精準(zhǔn)調(diào)控釋藥量，發(fā)揮水蛭素的抗血栓作用同時(shí)大幅降低出血風(fēng)險(xiǎn)。該研究為血栓栓塞類(lèi)疾病的預(yù)防和治療提供了新策略。

原位儲(chǔ)庫(kù)型水蛭素融合蛋白用于安全長(zhǎng)效抗血栓治療的示意圖

在融合蛋白的制備過(guò)程中，采用Ffu標(biāo)簽表達(dá)元件，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白在宿主菌株中的高效分泌表達(dá)。設(shè)計(jì)了一系列具有不同模塊序列與組合方式的融合蛋白。研究中發(fā)現(xiàn)排列次序?qū)λ嗡氐纳锘钚杂酗@著影響，利用水蛭素N端修飾其活性被屏蔽的特點(diǎn)，引入響應(yīng)性四肽模序，構(gòu)建具有前藥特性的融合蛋白ELP-Fr-HV，可特異性響應(yīng)凝血因子Xa，恢復(fù)抗凝活性。同時(shí)，通過(guò)調(diào)整類(lèi)彈性蛋白多肽的重復(fù)單元數(shù)量，可以精準(zhǔn)控制其相變溫度和在體內(nèi)的滯留時(shí)間。體內(nèi)滯留和藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明融合蛋白ELP120-Fr-HV達(dá)到了長(zhǎng)效平臺(tái)期。在多種血栓栓塞動(dòng)物模型中，皮下注射一針ELP120-Fr-HV，可在三天內(nèi)高效抑制血栓形成，并顯著降低水蛭素的出血副作用，提高用藥安全性。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314349121

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（責(zé)任編輯：xu）

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