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  線粒體DNA（mtDNA）作為內(nèi)源性激動(dòng)劑，由于缺少豐富的組蛋白保護(hù)，容易在應(yīng)激下受損，從而導(dǎo)致mtDNA片段通過多種途徑被進(jìn)一步釋放到腫瘤微環(huán)境（TME）中，成為激活環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶（cGAS-STING）通路的關(guān)鍵觸發(fā)因素。因此，研究設(shè)想通過治療手段加劇mtDNA損傷，促進(jìn)腫瘤來源的mtDNA釋放到TME中介導(dǎo)cGAS-STING信號依賴的免疫激活。

  光動(dòng)力療法（PDT）是利用特定波長的光激發(fā)光敏劑實(shí)現(xiàn)電子躍遷以產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），通過共同修飾線粒體靶向基團(tuán)和光敏劑在兩親性聚乙二醇上，可以精確地在線粒體內(nèi)實(shí)現(xiàn)mtDNA損傷。同時(shí)進(jìn)一步將呋喃結(jié)構(gòu)引入線粒體靶向基團(tuán)、光敏劑修飾的材料，可聯(lián)合極具細(xì)胞毒性的DNA鏈間交聯(lián)(ICLs)策略共同加劇mtDNA損傷。該結(jié)構(gòu)可確保呋喃部分被線粒體靶向PDT產(chǎn)生的ROS原位氧化為活性二羰基結(jié)構(gòu)，進(jìn)而與mtDNA快速高效地發(fā)生化學(xué)交聯(lián)。同時(shí)，課題組在前期基于TME響應(yīng)型錳離子（Mn²⁺）-多酚納米材料的工作中已證實(shí)多酚鰲合遞送Mn²⁺可強(qiáng)效顯著增強(qiáng)雙鏈DNA（dsDNA）與cGAS的結(jié)合活性，敏化cGAS-STING信號通路。因此，將多酚結(jié)構(gòu)引入上述多功能基團(tuán)修飾的聚合物中有望聯(lián)合Mn²⁺和mtDNA片段，通過在TME中強(qiáng)效激活cGAS-STING通路的重塑TME，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖1. 金屬多酚納米材料的組成，通過光誘導(dǎo)的氧化損傷與DNA交聯(lián)損傷的協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)更多的mtDNA片段從線粒體中釋放，以cGAS-STING依賴的方式促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型的極化并啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411498