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  近年來(lái)，mRNA（信使核糖核酸）作為一種新型的治療劑，在預(yù)防和治療多種疾病方面展現(xiàn)出巨大的潛力。mRNA可以攜帶遺傳信息，指導(dǎo)細(xì)胞合成特定的蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)治療目的。然而，如何將mRNA高效、特異性地遞送到目標(biāo)器官和細(xì)胞，一直是該領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為一種高效的遞送載體，被廣泛用于mRNA的遞送，然而，如何優(yōu)化LNP的性能，提高其遞送效率和靶向性，仍然是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

圖1. PEG化脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其對(duì)LNPs性能的影響示意圖。

圖2. PEGylation化脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)與De-PEGylation速率的關(guān)系。

圖3. De-PEGylation速率對(duì)LNP的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布的影響。

  主要發(fā)現(xiàn)包括：

  1.PEG脫落速率決定靶向命運(yùn)（圖3）

圖4. PEGylation化脂質(zhì)末端基團(tuán)修飾對(duì)LNP的體內(nèi)遞送效果影響。

  2.末端基團(tuán)“微調(diào)”引發(fā)效率躍升（圖4）

  將PEG末端基團(tuán)從甲氧基替換為羧基（-COOH）或氨基（-NH?），可加速PEG脫落并增強(qiáng)LNPs與肝細(xì)胞相互作用，使肝臟mRNA遞送效率提升2-3倍。

圖5. PEGylation化脂質(zhì)對(duì)LNP肝臟亞細(xì)胞遞送的影響。

  3.細(xì)胞類型特異性遞送（圖5）

  通過(guò)調(diào)控PEG結(jié)構(gòu)，成功實(shí)現(xiàn)LNP在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的靶向差異：

  SA-PEG LNP：偏好Kupffer細(xì)胞（占肝臟沉積量的68%）；

  DMG-PEG LNP：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞遞送效率提升40%。

  本研究全面揭示了PEGylation化脂質(zhì)在LNP介導(dǎo)的mRNA肝臟遞送中的多面作用，為優(yōu)化LNP的設(shè)計(jì)提供了新的思路。未來(lái)的研究將進(jìn)一步探討PEG化脂質(zhì)與離子化脂質(zhì)之間的相互作用，以及如何通過(guò)調(diào)控PEG化脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)來(lái)提高mRNA的遞送效率。希望這項(xiàng)工作能夠幫助大家更好地理解PEGylation化脂質(zhì)在mRNA遞送中的重要作用，同時(shí)也為器官靶向遞送的LNP的設(shè)計(jì)提供參考。

  原文鏈接：

  Gao, M.; Zhong, J.; Liu, X.; Zhao, Y.; Zhu, D.; Shi, X.; Xu, X.; Zhou, Q.; Xuan, W.; Zhang, Y.; Zhou, Y.; Cheng, J.Deciphering the Role of PEGylation on the Lipid Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery to the Liver. ACS Nano, 2024

  https://doi.org/10.1021/acsnano.4c09399