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  混合細(xì)菌感染，尤其是革蘭氏陽(yáng)性菌（G+）與革蘭氏陰性菌（G-）共同引發(fā)的感染，是創(chuàng)傷護(hù)理領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)，其重要原因是傳統(tǒng)單一抗生素療法難以同時(shí)對(duì)兩類細(xì)菌發(fā)揮殺菌作用，而二聯(lián)療法存在給藥方案復(fù)雜、難以在時(shí)空上有效協(xié)同和耐藥等問題。針對(duì)上述問題，北京化工大學(xué)王興教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種pH響應(yīng)型無載體納米藥物（PBN）。該藥物通過動(dòng)態(tài)席夫堿鍵合策略，將多粘菌素B（PMB，清除G-）與對(duì)醛基苯甲酸龍腦酯（BF，清除G+）自組裝成納米顆粒，以此實(shí)現(xiàn)對(duì)混合感染的高效治療（圖1）。研究顯示PBN能借助靜電相互作用吸附在細(xì)菌表面，從而提高局部治療劑的濃度；在感染部位的酸性微環(huán)境觸發(fā)下，PBN會(huì)通過席夫堿鍵的斷裂特異性釋放PMB和BF，分別靶向殺滅多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA，G-）和多重耐藥金黃色葡萄球菌（MDR-SA，G+）。與PMB/BF的雙藥聯(lián)合給藥相比，憑借自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)，PBN在對(duì)抗細(xì)菌混合感染時(shí)表現(xiàn)出更高的療效，同時(shí)還顯著增強(qiáng)了抗生素清除混合細(xì)菌的效果，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠混合細(xì)菌感染傷口的有效治療，在混合細(xì)菌感染治療中顯示出良好的應(yīng)用潛力。

圖1.PBN清除混合細(xì)菌（MDR-SA/PA）促進(jìn)傷口愈合的示意圖。

文章要點(diǎn)：

  （1）PBN協(xié)同高效清除MDR-SA/PA混合細(xì)菌：PBN對(duì)MDR(SA/PA)的最小抑菌濃度約4μg/mL，相對(duì)于PMB/BF降低了4倍，并且最小殺菌濃度結(jié)果顯示PBN在濃度為10μg/mL時(shí)可清除所有混合細(xì)菌，這比PMB/BF的殺菌效果提高了2倍。此外，生長(zhǎng)曲線結(jié)果顯示，在濃度降低至8或4μg/mL時(shí)，只有PBN保持了顯著的抗菌效果，而PMB/BF未能抑制多重耐藥菌（SA/PA）的生長(zhǎng)，表明PBN在較低濃度下能更有效地抑制G+/G-細(xì)菌菌株的生長(zhǎng)（圖2）。

圖2.PBN對(duì)混合細(xì)菌（多重耐藥金黃色葡萄球菌和多重耐藥銅綠假單胞菌）的清除效果。

  （2）PBN有效破壞G+和G-細(xì)胞壁和細(xì)胞膜： PBN處理顯著提高了MDR-SA和MDR-PA的膜電位，導(dǎo)致細(xì)菌膜去極化；同時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的壁膜皺縮和受損。蛋白泄漏結(jié)果顯示，PBN組的蛋白質(zhì)泄漏量顯著高于對(duì)照組，表明PBN處理導(dǎo)致細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的嚴(yán)重破壞、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的泄漏增加，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡（圖3）。

圖3.PBN清除多MDR-SA和MDR-PA的機(jī)制研究。

  （3）PBN精準(zhǔn)清除體內(nèi)混菌感染及促進(jìn)傷口愈合：利用小鼠皮膚傷口混合感染（MDR-SA/PA）模型，治療研究顯示單藥處理和PMB/BF混合處理對(duì)傷口混合細(xì)菌的清除作用非常有限（＞10² CFU），而PBN組表現(xiàn)出最低的細(xì)菌殘留、最快的傷口閉合速度（＜10² CFU）以及在恢復(fù)期加速的體重增長(zhǎng)，明顯優(yōu)于其他組（圖4）。

圖4.PBN對(duì)體內(nèi)傷口混合細(xì)菌感染的治療效果評(píng)價(jià)。

  綜上所述，該研究報(bào)道了一種用于消除細(xì)菌混合感染并加速傷口愈合的新型無載體納米粒子PBN。與PMB/BF的雙藥聯(lián)合給藥相比，PBN由于其自組裝的納米結(jié)構(gòu)，在對(duì)抗細(xì)菌混合感染方面表現(xiàn)出更高的療效，最終加速傷口愈合。

  此外，針對(duì)G+和G-混菌感染，無載體策略是同步施用雙抗生素的最優(yōu)解，在保障有效性的同時(shí)做到成分的全利用，提高藥物生物利用度，減少藥物劑量的同時(shí)提升了治療療效（“減量增效”）。因此，本研究為創(chuàng)傷護(hù)理中治療細(xì)菌混合感染提供了一種全新的給藥新策略。

  相關(guān)研究成果以“DualAntibiotics-BasedpH-ResponsiveCarrier-FreeNanodrugagainstBacterialMixedInfectionforAcceleratedWoundHealing”為標(biāo)題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊AdvancedHealthcareMaterials上。本論文第一作者為北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院研究生楊佳麗和張曉雨，通訊作者為北京化工大學(xué)王興教授、李國(guó)鋒副教授和謝文升副教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助與支持。

  課題組網(wǎng)站：http://www.wangxing-lab.com/team.aspx?pid=2510

  文章鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202501845