“藥食同源”指，許多食物即藥物，它們之間并無絕對的分界線，古代醫(yī)學家將中藥的“四性”、“五味”理論運用到食物之中，認為每種食物也具有“四性”、“五味”！八幨惩础笔钦f中藥與食物是同時起源的。近年來，“藥食同源”的理念再次被國際前沿醫(yī)學所關(guān)注。2022年，《Nature Medicine》特別報道“A Food is Medicine approach to achieve nutrition security and improve health”指出：食物既是營養(yǎng)來源，也是潛在的“藥物”，合理的飲食干預(yù)能夠有效改善免疫平衡、降低慢性疾病風險。在這一背景下，微藻富含各類營養(yǎng)活性物質(zhì)，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的含有營養(yǎng)素最豐富的食物之一，部分微藻已批準為新資源食品。微藻作為兼具營養(yǎng)與藥理活性的天然資源，正成為“藥食同源”產(chǎn)業(yè)的重要組成部分。螺旋藻、小球藻、雨生紅球藻等，不僅富含蛋白質(zhì)、多糖、藻藍蛋白、蝦青素和不飽和脂肪酸，還被驗證具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎等多重功效，被譽為“綠色健康寶庫”。
癌癥治療已經(jīng)進入免疫治療時代。然而，在臨床獲益的同時，卻也避免不了免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng)的增加以及少數(shù)情況下可能危及生命，造成不能手術(shù)、延遲手術(shù)及增加術(shù)后并發(fā)癥的可能。雖然免疫聯(lián)合化療與單純化療相比，絕大多數(shù)3級-4級不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著意義的上升，但免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAE），尤其是免疫相關(guān)肺炎、心臟毒性、消化道毒性及其他少見但嚴重毒性等已經(jīng)嚴重影響患者的預(yù)后，約54%~76%的癌癥患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE）。
目前對于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的具體發(fā)生機制尚不十分明確，一些主要的潛在機制包括T細胞對抗存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強；已存在的自身免疫抗體；炎癥細胞因子水平增高；細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（ CTLA-4）抗體與表達CTLA-4抗體的正常組織直接結(jié)合的成分介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會攻擊人體正常的器官系統(tǒng)，引起一系列的irAE，常見的irAE包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、輸液反應(yīng)，少見的irAE包括神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。
近日，浙江大學周民教授團隊在國際頂級期刊《Cell》子刊《Cell Biomaterials》 發(fā)表了題為 “Enhancing Anti-Tumor Immunity and Reducing Toxicity: A Medicine and Food Homology Formula for ICB Therapy” 的研究論文。團隊從“藥食同源”理念出發(fā)，創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于微藻和中藥有效成分的口服共遞送微球（CV/APS-MSs），將普通小球藻（Chlorella vulgaris, CV）與中藥黃芪主要有效成分-黃芪多糖（Astragalus polysaccharides, APS）協(xié)同封裝，實現(xiàn)了增強免疫檢查點阻斷（ICB）療效并顯著降低毒性的雙重作用。該研究不僅驗證了小球藻與黃芪多糖協(xié)同增強免疫治療療效并降低毒性的作用，也首次凸顯了微藻作為 “藥食同源”產(chǎn)品的獨特價值。未來，微藻有望與多糖類、抗炎營養(yǎng)素等協(xié)同應(yīng)用，成為“食物即藥物（Food is medicine）”理念的重要組成，為綠色、安全、長效的健康干預(yù)開辟新路徑。
課題示意圖：CV/APS-MSs 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑提升抗腫瘤療效并降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)的機制示意圖。
1.CV/APS-MSs 的制備與表征
利用微流控技術(shù)將小球藻（CV）與黃芪多糖（APS）共同包封于透明質(zhì)酸甲基丙烯；铮HAMA）微球內(nèi)，形成規(guī)則均一的球形結(jié)構(gòu)。該系統(tǒng)顯著保護活性成分免于胃降解，實現(xiàn)結(jié)腸靶向釋放（>75% 藥物在結(jié)腸釋放），并保持小球藻的熒光特性及活性。
圖1 CV/APS-MSs 的制備與表征
2.CV/APS-MSs 的抗氧化與抗腫瘤作用
CV/APS-MSs 結(jié)合了 CV 和 APS 的抗氧化優(yōu)勢，顯著清除 ·OH、H2O2 和
O2·?，有效降低 LPS 刺激下腸上皮細胞（IEC-6）的 ROS 水平并保護細胞活性。在黑色素瘤細胞（B16F10）中，CV/APS-MSs 顯著抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)細胞死亡，同時對正常細胞無明顯毒性。
圖2 CV/APS-MSs 的抗氧化與抗腫瘤作用
3.CV/APS-MSs 的體內(nèi)分布與降解
小球藻的葉綠素紅色熒光與FITC 模擬 APS 雙通道成像顯示，CV/APS-MSs 在胃和回腸穩(wěn)定存在，4 h 后主要分布于盲腸與結(jié)腸，并在 24 h 后仍可檢測到。微球在結(jié)腸內(nèi)降解釋放內(nèi)容物，無其他主要臟器分布，表現(xiàn)出良好口服安全性。
圖3 CV/APS-MSs 的體內(nèi)分布與降解
4.緩解ICB 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎
在DSS + α-CTLA-4/α-PD-1 誘導(dǎo)的免疫檢查點抑制劑（ICB）相關(guān)結(jié)腸炎模型中，CV/APS-MSs 顯著改善體重下降、直腸出血、結(jié)腸縮短和脾臟腫大。病理和免疫組化顯示其有效減輕上皮損傷、炎細胞浸潤及 TNF-α、IL-6、IL-1β 表達。
圖4 緩解 ICB 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎
5.提高黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中ICB 療效并降低 irAEs
在B16F10 肺轉(zhuǎn)移模型中，CV/APS-MSs 聯(lián)合 ICB 顯著抑制腫瘤生長（抑瘤率達 99.4%），明顯減少肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量與肺重量，顯示出對晚期黑色素瘤的強效抑制作用。
圖5 提高黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中 ICB 療效
6.緩解irAEs 并增強抗腫瘤免疫反應(yīng)
該聯(lián)合治療顯著緩解ICB 引起的結(jié)腸炎和脾腫大，同時提高 CD8+/CD4+ 比例，增強效應(yīng)性細胞因子 TNF-α、GZMB、IFN-γ 的產(chǎn)生，并抑制 Treg 的比例，提示其在提升療效的同時有效降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)。
圖6 緩解 irAEs 并增強抗腫瘤免疫反應(yīng)
7.調(diào)節(jié)ICB 治療下的腸道菌群
16S rDNA 測序顯示，CV/APS-MSs 增加益生菌 Lactobacillus 和 Faecalibaculum 的豐度，降低與菌群失衡相關(guān)的 Proteobacteria、革蘭陰性菌及生物膜形成能力，從而改善菌群結(jié)構(gòu)并增強免疫反應(yīng)。
圖7 調(diào)節(jié) ICB 治療下的腸道菌群
8.糞菌移植FMT/ABX 實驗證實菌群關(guān)鍵作用
糞菌移植（FMT）可復(fù)制 CV/APS-MSs 的促療效與減毒作用，而抗生素（ABX）干擾則顯著削弱其抗腫瘤和抗炎效果，提示腸道菌群調(diào)節(jié)是 CV/APS-MSs 發(fā)揮作用的核心機制。
圖8 FMT/ABX 實驗證實菌群關(guān)鍵作用
9.FMT 與 ABX 對菌群組成的影響
FMT 組乳酸桿菌與糞桿菌豐度顯著高于 FMT+ABX 組，后者致病菌比例升高，提示抗生素可破壞益生菌優(yōu)勢，削弱免疫調(diào)控與抗炎效果。
圖9 FMT 與 ABX 對菌群組成的影響
10. 生物安全性評估
長期口服CV/APS-MSs 不影響血常規(guī)、肝腎功能，各主要臟器及胃腸道組織未見病理損傷，顯示其良好的生物相容性與安全性。
圖10 生物安全性評估
研究總結(jié)：本研究以“藥食同源”為切入點，揭示了微藻與多糖協(xié)同應(yīng)用在免疫治療中既能增強療效、又能降低毒性的潛力。本研究實現(xiàn)了微藻傳統(tǒng)定位（作為營養(yǎng)補充）概念到醫(yī)學精準治療（作為藥物/藥物載體）科技升級。微藻不僅富含優(yōu)質(zhì)營養(yǎng)成分，還具備免疫調(diào)節(jié)和抗炎等多重活性，并能夠與多糖類、抗炎保健品等典型藥食同源成分協(xié)同作用，為“食物即藥物（Food is medicine）”理念的實踐開辟了新方向。
該論文第一作者為浙江大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院博士生王若溪和博士后鐘丹妮、博士生金康裕，浙江大學周民教授為通訊作者。上述研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金、浙江省領(lǐng)軍創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊引進計劃等基金項目的大力支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00173-4
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