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  隨著生物醫(yī)學(xué)工程的快速發(fā)展，具有環(huán)境響應(yīng)性與功能特異性的先進(jìn)生物材料，在精準(zhǔn)醫(yī)療、組織再生和疾病診斷等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。苯硼酸（PBA）及其衍生物作為一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特、功能多樣的有機(jī)硼化合物，受到廣泛關(guān)注。PBA分子不僅具有路易斯酸性，可與含氮基團(tuán)形成配位鍵，用于藥物控釋、生物偶聯(lián)和生物傳感；還能與順式二醇可逆結(jié)合形成硼酸酯鍵，實(shí)現(xiàn)對pH、葡萄糖、活性氧（ROS）等關(guān)鍵生理信號的響應(yīng)。基于這些機(jī)制，研究人員已開發(fā)出多種智能生物材料，如苯硼酸酯水凝膠，可通過動(dòng)態(tài)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)性能精準(zhǔn)調(diào)控。盡管已有多篇綜述從應(yīng)用角度總結(jié)PBA材料，但仍缺乏系統(tǒng)性框架將基礎(chǔ)的化學(xué)原理轉(zhuǎn)化為普適性的材料設(shè)計(jì)策略。

  武漢理工大學(xué)戴紅蓮教授課題組前期基于酰胺鍵的模塊化接枝制備了二乙醇胺硼酸酯水凝膠，并發(fā)現(xiàn)其具有獨(dú)特的堿響應(yīng)性、增強(qiáng)的水解穩(wěn)定性、雙向pH可調(diào)的機(jī)械性能，以及相對較低且可調(diào)的凝膠化pH值（Chemistry of Materials. 2023, 35, 6, 2408–2420）；進(jìn)一步構(gòu)建了二異丙醇胺硼酸酯水凝膠，發(fā)現(xiàn)位阻效應(yīng)使得其水解穩(wěn)定性相對于二乙醇胺硼酸酯提升了5倍，可實(shí)現(xiàn)藥物的長效釋放（Chemistry of Materials. 2024, 36, 15, 7232–7242）；除了在硼酸酯水凝膠化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行研究之外，課題組還制備了含鐵生物玻璃復(fù)合硼酸酯水凝膠，實(shí)現(xiàn)了感染性創(chuàng)面的光熱抗菌與血管化修復(fù)（Biomacromolecules 2023, 24, 7, 3397–3410）；開發(fā)了一種基于硼酸酯水凝膠的可穿戴、低成本、自供電創(chuàng)可貼，實(shí)現(xiàn)了糖尿病創(chuàng)面的修復(fù)，并可作為運(yùn)動(dòng)傳感器監(jiān)測人體活動(dòng)（Chemical Engineering Journal. 2024, 481, 148096）；構(gòu)建了硼酸酯交聯(lián)水凝膠微針，可響應(yīng)ROS，產(chǎn)生氧氣和一氧化氮，實(shí)現(xiàn)糖尿病創(chuàng)面的神經(jīng)化血管化修復(fù)（Bioactive Materials. 2025, 46, 213-228）；以苯硼酸為ROS響應(yīng)單元，成功實(shí)現(xiàn)了硫化氫的按需釋放，有效促進(jìn)了周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)（Science Advances. 2023, 9, eadi1078）。

  近期，該課題組在Coordination Chemistry Reviews上發(fā)表了題為“Phenylboronic acid biomaterials: from chemical principles to material design”的綜述文章。系統(tǒng)梳理了PBA的關(guān)鍵化學(xué)特性及其在生物材料設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，主要內(nèi)容包括：1）PBA的路易斯酸性——特別是與含氮化合物形成硼-氮（B–N）配位鍵的能力，及其在藥物負(fù)載、生物正交化學(xué)和分子傳感中的應(yīng)用；2）PBA及其與鄰二醇化合物的酯化產(chǎn)物對pH和葡萄糖的響應(yīng)特性，以及對ROS的敏感性共同構(gòu)成了其多重刺激響應(yīng)性的基礎(chǔ)；3）以苯硼酸酯水凝膠為例，探討對PBA單元和鄰二醇單元的精確結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來調(diào)控宏觀性能和刺激響應(yīng)行為。綜述強(qiáng)調(diào)，深入理解PBA的化學(xué)特性對于理性設(shè)計(jì)具有特定功能（如靶向遞送、智能響應(yīng)和實(shí)時(shí)監(jiān)測）的新一代生物材料至關(guān)重要，為促進(jìn)PBA在藥物遞送、生物傳感和組織工程等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了理論指導(dǎo)與設(shè)計(jì)思路。

圖1 苯硼酸生物材料設(shè)計(jì)的化學(xué)原理

【文章要點(diǎn)】

1 PBA的路易斯酸性

1.1 硼氮配位鍵用于活性物質(zhì)負(fù)載

1.2 硼氮配位鍵用于生物正交化學(xué)

1.3 硼氮配位鍵用于葡萄糖傳感

  硼氮配位鍵已被廣泛應(yīng)用于活性物質(zhì)負(fù)載、生物正交化學(xué)與葡萄糖傳感，因此硼酸結(jié)構(gòu)、胺結(jié)構(gòu)以及pH如何影響著配位作用值得深入探索。Yin等人研究了胺結(jié)構(gòu)對硼氮配位作用的影響，發(fā)現(xiàn)供電子能力不足的胺（如苯胺、吡啶）難以形成硼氮配位鍵，而烷基胺、一般的環(huán)狀胺與芐胺則可以形成硼氮配位鍵。Dai等人通過雙組份水凝膠體系，系統(tǒng)的研究了胺結(jié)構(gòu)與苯硼酸結(jié)構(gòu)對硼氮內(nèi)配位鍵的影響，發(fā)現(xiàn)胺的供電子能力受氮原子上取代基R的影響，當(dāng)取代基為羰基、苯環(huán)時(shí)，胺的供電子能力不足，pK_a降低，難以形成硼氮配位鍵。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)苯硼酸化合物的pK_a降低時(shí)，形成硼氮配位鍵所需的pH也顯著降低。綜合小分子實(shí)驗(yàn)及凝膠實(shí)驗(yàn)，Dai等人提出在水溶液中形成硼氮配位鍵所需的pH要大于苯硼酸的pK_a且小于胺的pK_a。上述研究為構(gòu)建硼氮配位鍵所需的pH以及胺的結(jié)構(gòu)提供了參考。

圖2 胺結(jié)構(gòu)及pH對硼氮配位鍵的影響

2 PBA的多重響應(yīng)性

2.1 PBA的pH響應(yīng)性

  人體組織的正常pH一般為7.4，但是腫瘤和炎癥等病理環(huán)境會使得pH轉(zhuǎn)變?yōu)槿跛嵝�，因此可以設(shè)計(jì)pH響應(yīng)材料來實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。目前苯硼酸主要通過下面三類材料設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)pH響應(yīng)性藥物釋放：1）以苯硼酸酯為交聯(lián)劑構(gòu)建聚合物膠束，通過含苯硼酸兩親性聚合物與含兒茶酚兩親性聚合物反應(yīng)生成苯硼酸酯鍵，進(jìn)一步自組裝形成聚合物納米粒子用于負(fù)載疏水性藥物；2）苯硼酸酯用作聚合物-藥物鏈接子，一種是制備含苯硼酸的兩親性聚合物，通過與含鄰二醇的藥物形成苯硼酸酯鍵來負(fù)載藥物，另一種則是將含兒茶酚親水性聚合物、苯硼酸接枝疏水性化合物與疏水性藥物復(fù)合，通過苯硼酸酯鍵連接自組裝形成載藥聚合物納米粒子；3）苯硼酸酯用作交聯(lián)劑構(gòu)建水凝膠，一般通過將含苯硼酸聚合物或者單體與含鄰二醇聚合物或者單體復(fù)合后，通過調(diào)節(jié)pH或者光引發(fā)等條件來構(gòu)建苯硼酸酯交聯(lián)水凝膠。

  無論是通過何種方案來構(gòu)建pH響應(yīng)苯硼酸酯交聯(lián)材料，其實(shí)現(xiàn)pH響應(yīng)的化學(xué)原理一般都是因?yàn)樵谒嵝?/span>pH下，鄰二醇與苯硼酸的結(jié)合常數(shù)較中性pH下低，通俗來說就是相較于中性pH，苯硼酸酯鍵在酸性pH下傾向于解離。

圖3 pH響應(yīng)性苯硼酸生物材料的設(shè)計(jì)原理：A）使用苯硼酸酯作為交聯(lián)劑，可構(gòu)建聚合物膠束來負(fù)載藥物；B）苯硼酸酯鍵作為聚合物-藥物鏈接子；C）苯硼酸酯用作水凝膠結(jié)構(gòu)中的交聯(lián)點(diǎn)。

2.2 PBA的葡萄糖響應(yīng)性

  2024年全球估計(jì)有5.89億20-79歲的成年人患有糖尿病，超過340萬20-79歲的人死于糖尿病及相關(guān)疾病。預(yù)計(jì)到2050年，糖尿病患者總數(shù)將達(dá)到8.53億。皮下注射胰島素是治療I型糖尿病的常見方法，但是存在著患者不適、針頭恐懼癥，甚至脂肪營養(yǎng)不良等弊端。正因如此，響應(yīng)型胰島素釋放材料越來越受到科學(xué)家們的關(guān)注，其中，苯硼酸材料由于能夠與葡萄糖可逆共價(jià)結(jié)合而釋放胰島素成為了近年來的研究熱點(diǎn)。綜合近些年的研究來看，葡萄糖響應(yīng)的苯硼酸材料主要通過以下三種方式來設(shè)計(jì)：1）材料上的苯硼酸與葡萄糖動(dòng)態(tài)共價(jià)結(jié)合后，疏水性的苯硼酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性的陰離子苯硼酸葡萄糖脂，材料的親水性增加，使得聚合物顆粒的粒徑增大或者水凝膠的溶脹度增加，加快胰島素的釋放速率；2）通過靜電作用將帶負(fù)電的胰島素載入到帶正電的含苯硼酸材料中，當(dāng)材料接觸到葡萄糖時(shí)，材料上不帶電的苯硼酸可逆共價(jià)轉(zhuǎn)變?yōu)閹ж?fù)電的苯硼酸葡萄糖酯，材料整體所帶的正電荷下降，與胰島素的靜電作用減弱，促進(jìn)胰島素釋放；3）含鄰二醇材料與含苯硼酸材料動(dòng)態(tài)交聯(lián)構(gòu)建苯硼酸酯復(fù)合材料，在高血糖環(huán)境下，復(fù)合材料中的苯硼酸基團(tuán)與葡萄糖分子結(jié)合，使得原本的苯硼酸酯鍵解離，實(shí)現(xiàn)胰島素的釋放。

  第一類和第二類葡萄糖響應(yīng)苯硼酸材料的設(shè)計(jì)方法一般要求苯硼酸葡萄糖酯的pK_a低于苯硼酸，而實(shí)際中大多數(shù)苯硼酸酯的pK_a都低于苯硼酸。當(dāng)使用第三種方法構(gòu)建葡萄糖響應(yīng)苯硼酸酯材料時(shí)，苯硼酸應(yīng)與葡萄糖具有較高的結(jié)合常數(shù)。此外，也可選擇結(jié)合常數(shù)低于葡萄糖的二醇來構(gòu)建硼酸酯交聯(lián)材料，實(shí)現(xiàn)葡萄糖響應(yīng)性藥物釋放。

圖4 葡萄糖響應(yīng)性苯硼酸生物材料的設(shè)計(jì)原理：A）PBA與葡萄糖的動(dòng)態(tài)共價(jià)結(jié)合增強(qiáng)了材料的親水性，促進(jìn)了聚合物溶脹，加速了胰島素的釋放；B）葡萄糖觸發(fā)PBA材料的電荷逆轉(zhuǎn)，削弱與胰島素的靜電相互作用并促進(jìn)其釋放；C）苯硼酸在高糖環(huán)境中與葡萄糖結(jié)合后，原有交聯(lián)點(diǎn)發(fā)生動(dòng)態(tài)解離，從而實(shí)現(xiàn)胰島素的釋放。

2.3 PBA的ROS響應(yīng)性

  除了pH變化之外，腫瘤和炎癥等疾病也會使得局部微環(huán)境中的活性氧濃度升高，苯硼酸由于可以響應(yīng)活性氧（過氧化氫、過氧亞硝酸鹽等）發(fā)生脫硼反應(yīng)而被用于活性氧探針、小分子前藥和響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。苯硼酸用于活性氧響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)主要基于下面三種主流材料設(shè)計(jì)方法：1）以4-羥甲基苯硼酸改性化合物為疏水鏈段構(gòu)建聚合物納米顆粒，在過氧化氫作用下苯硼酸被氧化，隨后發(fā)生酯鍵、碳酸酯鍵或者氨基甲酸酯鍵的自催化水解，從而使得聚合物納米顆粒解組裝釋放藥物；2）以苯硼酸酯鍵作為鏈接子構(gòu)建載體與藥物偶聯(lián)材料，在活性氧存在下，苯硼酸酯鍵被氧化后斷裂，藥物隨之釋放；3）以苯硼酸酯鍵或者自焚型苯硼酸酯鍵為交聯(lián)劑構(gòu)建三維網(wǎng)絡(luò)聚合物材料，苯硼酸酯鍵與活性氧接觸后發(fā)生氧化解離，材料的三維結(jié)構(gòu)被破壞，所負(fù)載的藥物被釋放出來。

圖5 ROS響應(yīng)性苯硼酸生物材料的設(shè)計(jì)原理.：A）PBA修飾的聚合物納米顆粒在ROS下發(fā)生PBA氧化，引發(fā)酯鍵、碳酸酯鍵或氨基甲酸酯鍵的自催化水解，實(shí)現(xiàn)藥物釋放；B）在ROS存在下，苯硼酸酯鍵被氧化斷裂，藥物釋放；C）苯硼酸酯或者自焚型苯硼酸酯交聯(lián)的三維聚合物暴露于ROS時(shí)發(fā)生氧化解離，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞和藥物釋放。

3 苯硼酸酯水凝膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

3.1 PBA衍生物在硼酸酯水凝膠設(shè)計(jì)中的作用

  通過改變苯硼酸衍生物的結(jié)構(gòu)，可以定制水凝膠的性能。例如，苯硼酸衍生物的pK_a越低，形成水凝膠時(shí)所需的pH值越低。苯硼酸衍生物與鄰二醇之間的結(jié)合常數(shù)越高，形成水凝膠的儲能模量越高，其抗水解能力越強(qiáng)。而苯硼酸衍生物與葡萄糖之間的結(jié)合常數(shù)越高，所得水凝膠的葡萄糖響應(yīng)性就越明顯。

圖6 常用于構(gòu)建硼酸酯水凝膠的硼酸分子

3.2 二醇衍生物在硼酸酯水凝膠設(shè)計(jì)中的作用

  二醇的結(jié)構(gòu)會影響其pK_a、二醇和硼酸之間的結(jié)合常數(shù)以及其他相關(guān)性質(zhì)，進(jìn)而影響硼酸酯水凝膠的凝膠化pH范圍、儲能模量、弛豫時(shí)間、水解穩(wěn)定性和刺激響應(yīng)性等。因此，通過設(shè)計(jì)二醇結(jié)構(gòu)，可以定制硼酸酯水凝膠以滿足特定應(yīng)用需求。

圖7 常用于構(gòu)建硼酸酯水凝膠的二醇分子

  該綜述闡述了硼氮配位鍵在藥物負(fù)載、生物正交化學(xué)和分子傳感等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。對近年來報(bào)道的pH、葡萄糖和ROS響應(yīng)性PBA生物材料進(jìn)行了分類與探討，說明了其響應(yīng)性產(chǎn)生的化學(xué)原理，以及如何利用這些原理進(jìn)一步提高響應(yīng)的靈敏性與特異性。以水凝膠為典型的生物材料體系，總結(jié)了PBA和二醇結(jié)構(gòu)對水凝膠的可凝膠pH、交聯(lián)度、力學(xué)性能和響應(yīng)行為的影響。該綜述的獨(dú)特性在于其“原理驅(qū)動(dòng)”的視角，將PBA的多個(gè)關(guān)鍵化學(xué)原理整合于統(tǒng)一框架下，強(qiáng)調(diào)從化學(xué)原理到材料結(jié)構(gòu)再到最終性能的“設(shè)計(jì)鏈條”。這種聚焦“如何設(shè)計(jì)”而非僅關(guān)注“有何應(yīng)用”的分析視角，是對現(xiàn)有文獻(xiàn)的重要補(bǔ)充�？紤]到目前越來越多研究嘗試通過精細(xì)化學(xué)調(diào)控PBA結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物應(yīng)用，提供這樣一篇系統(tǒng)性的、機(jī)制性的、以設(shè)計(jì)為導(dǎo)向的綜述顯得尤為及時(shí)和必要。期望該綜述能為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供清晰的設(shè)計(jì)思路和有價(jià)值的參考，以期推動(dòng)更多創(chuàng)新性PBA基生物材料的開發(fā)與應(yīng)用。

  原文鏈接：Phenylboronic acid biomaterials: from chemical principles to material design. Coordination Chemistry Reviews, 2026, 548, 1, 217166.

  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010854525007362