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  骨質(zhì)疏松性骨折愈合困難是臨床面臨的挑戰(zhàn)之一。這不僅源于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨結(jié)構(gòu)脆弱和缺損，還與骨折局部失衡的骨重塑微環(huán)境密切相關(guān)，主要體現(xiàn)在持續(xù)的慢性炎癥與氧化應(yīng)激、破骨細(xì)胞活性異常亢進(jìn)、成骨細(xì)胞分化與功能受損，以及新生血管形成障礙。這些因素相互交織，形成不良循環(huán)，嚴(yán)重阻礙骨組織的自我修復(fù)能力。

  近日，山東大學(xué)崔基煒教授和齊魯醫(yī)院王連雷教授合作團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了用于骨修復(fù)的金屬-有機(jī)網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)可貼。該研究通過(guò)構(gòu)建金屬-有機(jī)網(wǎng)絡(luò)材料，實(shí)現(xiàn)了抗炎、促血管生成及調(diào)節(jié)骨吸收/形成平衡的多重活性成分的協(xié)同遞送，旨在從多維度重塑利于再生的局部微環(huán)境，為提升骨質(zhì)疏松性骨折的修復(fù)效果提供了富有前景的新策略（圖1）。

  2025年12月4日，相關(guān)研究成果以“Engineering of Metal–Organic Networks as Band-Aid for the Repair of Osteoporotic Bone Fractures”為題發(fā)表在《ACS Nano》上。山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院崔基煒教授和齊魯醫(yī)院王連雷教授為該論文的共同通訊作者，山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院博士生魏紹銀和齊魯醫(yī)院博士后尤云昊為該論文的共同第一作者。

圖1. PZnCaE創(chuàng)可貼治療骨質(zhì)疏松性骨折的示意圖。（a）PZnCaE創(chuàng)可貼的制備流程圖。（b）PZnCaE創(chuàng)可貼通過(guò)增強(qiáng)骨再生、抑制破骨細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)免疫并促進(jìn)血管生成的作用機(jī)制。

  研究團(tuán)隊(duì)將抗骨質(zhì)疏松經(jīng)典藥物阿侖膦酸鈉（ALN）接枝到聚乙二醇（PEG）上，形成可降解的網(wǎng)絡(luò)骨架，可持續(xù)釋放ALN以精準(zhǔn)抑制過(guò)度的破骨活性。隨后利用鋅離子（Zn²⁺）和鈣離子（Ca²⁺）與ALN及天然多酚的配位作用，將多種功能組分整合到骨創(chuàng)可貼中，不僅增強(qiáng)了材料的力學(xué)性能，還能有效促進(jìn)成骨分化和血管生成。多酚組分可消除氧化應(yīng)激、緩解炎癥，并將對(duì)修復(fù)有害的M1型巨噬細(xì)胞極化為有益的M2型，從而實(shí)現(xiàn)主動(dòng)免疫調(diào)節(jié)�？傮w而言，這款創(chuàng)可貼不再是被動(dòng)的填充物，而是一個(gè)能同時(shí)下達(dá)“抑制破骨、促進(jìn)成骨、刺激血管、平息炎癥”四大指令的主動(dòng)調(diào)控平臺(tái)。

  該研究利用金屬離子（Zn²⁺/Ca²⁺）與ALN、EGCG之間天然的配位作用，通過(guò)簡(jiǎn)單的混合、離心即可形成穩(wěn)定的金屬-有機(jī)網(wǎng)絡(luò)。這種簡(jiǎn)易高效的制備方法避免了復(fù)雜的化學(xué)合成，具有良好的轉(zhuǎn)化潛力。創(chuàng)可貼在降解過(guò)程中，能按需、持續(xù)地釋放ALN、Zn²⁺、Ca²⁺和EGCG等多種活性成分，模擬了天然骨修復(fù)過(guò)程中不同階段的生物學(xué)需求，實(shí)現(xiàn)了治療因子的“精準(zhǔn)投送”。研究超越了單純的“成骨-破骨”平衡調(diào)控，深入到了骨免疫學(xué)前沿。通過(guò)EGCG調(diào)控巨噬細(xì)胞表型，將促炎的“破壞性”環(huán)境轉(zhuǎn)化為抗炎的“修復(fù)性”環(huán)境，從更深層次解決了骨質(zhì)疏松性愈合的核心障礙。

  該研究通過(guò)系統(tǒng)的材料制備與表征、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)動(dòng)物模型驗(yàn)證，全面評(píng)估了所研發(fā)的骨創(chuàng)可貼（PZnCaE）的效果（圖2-7）。研究首先利用掃描電鏡、X射線(xiàn)光電子能譜等表征手段證實(shí)了材料具有穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)和預(yù)期的化學(xué)相互作用。力學(xué)測(cè)試、溶脹與降解實(shí)驗(yàn)以及體外釋放曲線(xiàn)表明，該材料具有良好的機(jī)械性能、可控的降解速率和ALN、Zn²⁺、Ca²⁺的持續(xù)釋放能力（圖2）。體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示骨創(chuàng)可貼具有良好的生物相容性，其提取物能顯著促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化（ALP活性、鈣結(jié)節(jié)形成及相關(guān)基因/蛋白表達(dá)上調(diào)），抑制破骨細(xì)胞分化（TRAP染色陽(yáng)性減少及相關(guān)標(biāo)志物下調(diào)），促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與成管（血管生成相關(guān)基因/蛋白表達(dá)增強(qiáng)），并能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎的M2表型極化（CD206表達(dá)升高，炎癥因子分泌減少）（圖3-5）。在骨質(zhì)疏松大鼠顱骨缺損模型中，植入PZnCaE創(chuàng)可貼8周后，Micro-CT三維重建及定量分析顯示，其骨礦物質(zhì)密度（BMD）、骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）等指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組及其他單組分材料組；組織學(xué)染色（H&E、Masson）觀察到更完整的新骨與膠原形成；免疫熒光染色進(jìn)一步證實(shí)缺損區(qū)域有更強(qiáng)的成骨（COL1、BMP2）、促血管生成（CD31）信號(hào)和更顯著的M2型巨噬細(xì)胞（ARG1）聚集（圖6-7）。該研究不僅提供了一種具臨床轉(zhuǎn)化潛力的骨修復(fù)材料，更展示了一種“材料設(shè)計(jì)-微環(huán)境調(diào)控-組織再生”協(xié)同策略。通過(guò)簡(jiǎn)單配位組裝實(shí)現(xiàn)多重活性成分的時(shí)序釋放，為代謝性骨病的修復(fù)材料開(kāi)發(fā)提供了新思路。

圖2. PZnCaE創(chuàng)可貼的制備與理化表征。（a）不同類(lèi)型創(chuàng)可貼的SEM圖像。（b）PZnCaE創(chuàng)可貼的元素分布圖。（c）PZn、PCa、PZnE、PCaE和PZnCaE創(chuàng)可貼的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)。（d）8-arm-PEG-ALN、PCa 和 PZn 創(chuàng)可貼的XPS譜圖分析。（e）形成創(chuàng)可貼的相互作用示意圖。（f）溶脹性能曲線(xiàn)。（g）體內(nèi)降解熒光代表性圖像。（h）體內(nèi)定量降解曲線(xiàn)。（i）ALN、Zn²⁺和Ca²⁺的體外累積釋放曲線(xiàn)。

圖3. PZnCaE創(chuàng)可貼調(diào)控BMMSCs的體外骨穩(wěn)態(tài)行為。（a）PZnCaE創(chuàng)可貼釋放Ca²⁺和ALN以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞活性的示意圖。（b）成骨相關(guān)基因mRNA表達(dá)水平。（c，d）成骨相關(guān)蛋白表達(dá)水平及定量結(jié)果。（e）ALP染色結(jié)果。（f）茜素紅S染色結(jié)果。（g）TRAP染色圖像。（h）破骨相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平。（i）破骨相關(guān)蛋白的WB數(shù)據(jù)。

圖4. PZnCaE創(chuàng)可貼對(duì)血管生成調(diào)控與巨噬細(xì)胞極化的體外調(diào)節(jié)研究。（a）PZnCaE創(chuàng)可貼調(diào)控血管生成和免疫反應(yīng)的示意圖。（b）血管相關(guān)基因mRNA表達(dá)水平。（c,d）血管相關(guān)蛋白表達(dá)水平及定量分析結(jié)果。（e）不同處理?xiàng)l件下HUVECs的血管生成能力。（f）炎癥相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平。（g,h）不同處理后細(xì)胞中CD206、iNOS和ARG1的蛋白表達(dá)水平及定量結(jié)果。（i,j）巨噬細(xì)胞極化表型及定量結(jié)果。

圖5. 通過(guò)巨噬細(xì)胞極化調(diào)控成骨和血管生成的體外研究。（a）利用巨噬細(xì)胞極化調(diào)控成骨和血管生成的實(shí)驗(yàn)流程。（b）不同處理組成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平。（c,d）成骨相關(guān)蛋白的表達(dá)水平及定量分析結(jié)果。（e,f）ALP和茜素紅S染色。（g）體外成管能力。（h）不同處理組血管相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平。（i）不同處理組血管相關(guān)蛋白表達(dá)水平的定量結(jié)果。（j）利用巨噬細(xì)胞極化調(diào)控成骨和血管生成機(jī)制示意圖。

圖6. PZnCaE創(chuàng)可貼調(diào)控骨質(zhì)疏松骨愈合的體內(nèi)評(píng)估。（a）使用PZnCaE創(chuàng)可貼治療骨愈合的示意圖。（b）移植后0、4和8周的三維Micro-CT圖像。（c,d）第4和第8周Micro-CT定量分析。（e）第8周缺損區(qū)域H&E和Masson染色。

圖7. 體內(nèi)成骨作用、免疫反應(yīng)及血管生成評(píng)估。（a）缺損區(qū)域 RUNX2 和 OPN 的免疫組化染色圖像。（b,c）缺損區(qū)域 BMP2及（c,d）COL1的免疫熒光染色圖像和定量分析。（f,g）缺損區(qū)域iNOS和ARG1的免疫熒光染色圖像和定量分析。

  綜上所述，本研究成功開(kāi)發(fā)了一種基于金屬-有機(jī)配位網(wǎng)絡(luò)的多功能骨修復(fù)支架。它不僅僅是一個(gè)結(jié)構(gòu)替代物，更是一個(gè)能夠動(dòng)態(tài)響應(yīng)并主動(dòng)重塑局部病理微環(huán)境的“智能系統(tǒng)”。通過(guò)協(xié)同調(diào)控“破骨-成骨-血管-免疫”這四大關(guān)鍵環(huán)節(jié)，該創(chuàng)可貼有效逆轉(zhuǎn)了骨質(zhì)疏松性骨缺損的不利條件，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的骨再生。這項(xiàng)工作為治療骨質(zhì)疏松性骨折及其他難愈性骨缺損提供了全新的材料設(shè)計(jì)思路。上述研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金與國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助和支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c15619