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  腹腔鏡手術(shù)中組織結(jié)扎夾作為關(guān)鍵器械，通過簡化手術(shù)操作，為傳統(tǒng)縫合技術(shù)提供了具有顯著優(yōu)勢的替代方案。Hemolock結(jié)構(gòu)的組織結(jié)扎夾在臨床使用中表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢，然而其使用的聚甲醛（POM）材料不可降解，通過合理的篩選與調(diào)控使醫(yī)用降解高分子材料同時具備強度與韌性，滿足Hemolock結(jié)構(gòu)組織結(jié)扎夾對閉合強度、回彈性、降解性與生物相容性的綜合要求，仍是醫(yī)用降解高分子的一項挑戰(zhàn)。

  四川大學何斌教授與成都大學高文霞教授合作，創(chuàng)新性地設(shè)計了一種具有“無規(guī)-嵌段”結(jié)構(gòu)的新型醫(yī)用降解高分子共聚物，利用無規(guī)與嵌段兩種分子結(jié)構(gòu)的結(jié)合，實現(xiàn)了降解高分子材料的強度與韌性的協(xié)同（圖1）。經(jīng)注塑成型的可吸收組織結(jié)扎夾（CLIP75-RB）成功實現(xiàn)了閉合夾在閉合強度、回彈和降解性能以及生物相容性的要求，在兔的單側(cè)腎切除術(shù)中，表現(xiàn)出優(yōu)異的綜合效果。

  該工作以“Tailored Biodegradable Copolymers with Random-Block Architecture for High-Performance Absorbable Tissue Ligation Clips”為題發(fā)表在Advanced Materials上（Adv. Mater. , DOI: 10.1002/adma.202517245）。四川大學生物材料中心博士生趙泉為第一作者，何斌教授和成都大學高文霞教授為共同通訊作者。

圖1 新型可吸收組織結(jié)扎夾的材料設(shè)計及應(yīng)用示意圖。

  ε-己內(nèi)酯（CL）與L-丙交酯（LLA）作為一類具有良好生物安全性的單體材料，在可吸收醫(yī)療器械領(lǐng)域已有廣泛應(yīng)用。本論文通過開環(huán)共聚分別合成無規(guī)共聚物（PLCL：PLC75-R）、嵌段共聚物（PCL-b-PLLA：PLC75-B）以及一系列無規(guī)-嵌段共聚物（PLCL-b-PLLA：PLC80-RB、PLC75-RB、PLC70-RB），通過核磁共振氫譜、傅里葉變換紅外光譜以及凝膠滲透色譜共同驗證了PLCL-b-PLLA的“無規(guī)-嵌段”結(jié)構(gòu)（圖2）。在力學表征中，PLCL-b-PLLA表現(xiàn)出優(yōu)于相應(yīng)無規(guī)共聚物的強度，相較于嵌段共聚物其柔韌性亦得到提升，表明PLCL-b-PLLA是一種在強度與韌性之間取得有效平衡的理想結(jié)扎夾材料（圖3）。

圖2 PLCL、PCL-b-PLLA 及 PLCL-b-PLLA 共聚物的結(jié)構(gòu)表征。

圖3 共聚物的力學拉伸性能與斷面形貌。

  為系統(tǒng)篩選適用于新型可吸收組織結(jié)扎夾的“無規(guī)-嵌段”共聚物配比，研究團隊通過注塑成型工藝制備了三種不同組成比例對應(yīng)的結(jié)扎夾（CLIP80-RB、CLIP75-RB、CLIP70-RB）。圖4展示了三種結(jié)扎夾的閉合性能與回彈性能測試結(jié)果。CLIP80-RB、CLIP75-RB和CLIP70-RB的抗張力分別為15.25?±?2.46?N、12.04?±?1.39?N和6.80?±?1.26?N，三者均高于5N的結(jié)扎夾閉合力標準�？紤]到可吸收材料在降解過程中力學性能會逐漸下降，CLIP80-RB與CLIP75-RB所提供的更高閉合力可為手術(shù)提供更充分的安全保障。爆破強度測試顯示，三種結(jié)扎夾的爆破強度均超過人體正常血壓的三倍（50?kPa），滿足體內(nèi)使用的力學要求。在回彈性能方面，CLIP75-RB與CLIP70-RB表現(xiàn)出更快的回彈速度，在連續(xù)7次施壓-釋放疲勞測試后仍能保持有效回彈，并可穩(wěn)定錨定于施夾鉗上，顯示出更優(yōu)的操作穩(wěn)定性；而CLIP80-RB因回彈較慢，在測試過程中出現(xiàn)脫落現(xiàn)象。這些結(jié)果表明，CLIP75-RB滿足組織結(jié)扎夾的閉合性能和回彈性能的雙重要求，因此最終確定了 PLC75-RB 作為最佳材料。后續(xù)研究工作則重點圍繞PLC75-RB共聚物及其對應(yīng)的CLIP75-RB結(jié)扎夾，系統(tǒng)開展降解性能、生物相容性及體內(nèi)功效的進一步評價。

圖4 組織結(jié)扎夾的閉合性能及回彈性能

  圖5展示了PLC75-RB及CLIP75-RB的體外降解情況。在體外降解過程中，CLIP75-RB的閉合強度逐漸下降。其閉合力在第三周時降至9.04?±?1.46?N，在第四周時降至5.70?±?1.52?N，但仍高于5?N的最低要求均值。在爆破強度方面，CLIP75-RB在第三周時仍能達到223.2?±?12.9?kPa的爆破強度，然而在第四周，有兩枚夾子在施夾過程中發(fā)生斷裂，剩余夾子的爆破強度為122.9?kPa，仍高于50?kPa的臨床安全閾值。隨著降解時間的延長，PLC75-RB 材料及 CLIP75-RB 結(jié)扎夾的形貌、質(zhì)量與化學組成均發(fā)生變化。共聚物中CL單元的比例持續(xù)下降，這主要源于CL單元的無規(guī)分布顯著降低了材料局部的結(jié)晶度，從而促進了水分的滲透與水解斷鏈過程，使CL單元成為PLCL-b-PLLA共聚物中主要發(fā)生降解的位點。該結(jié)構(gòu)特性有效縮短了整體降解周期（純PCL的降解周期比PLLA長，約2-3年），突顯了無規(guī)-嵌段共聚物在實現(xiàn)可控降解性能方面的優(yōu)勢。

圖5 PLC75-RB及CLIP75-RB的體外降解行為。

  基于大鼠皮下植入模型，系統(tǒng)評價了PLC75-RB材料及CLIP75-RB結(jié)扎夾在體內(nèi)的降解行為與生物相容性（圖6）。結(jié)果表明，其在形貌、質(zhì)量及化學組成方面的變化均與體外降解特征相符。皮下植入實驗顯示，兩種植入物周圍均未出現(xiàn)紅腫熱痛等急性炎癥反應(yīng)，亦無膿腫或組織壞死現(xiàn)象。組織學分析進一步表明，周圍纖維囊僅見輕度炎性細胞浸潤，程度與對照組（POM）相當，體現(xiàn)出良好的生物相容性。在CLIP75-RB組植入第16周的樣本中，可觀察到結(jié)扎夾降解形成的碎片狀殘骸，且這些碎片與周圍組織之間仍保持良好的相容性。

圖6 PLC75-RB及CLIP75-RB的體內(nèi)降解及生物相容性。

  基于兔的單側(cè)腎切除手術(shù)模型，CLIP75-RB結(jié)扎夾展現(xiàn)出合格的組織結(jié)扎功能（圖7）。在手術(shù)過程中，CLIP75-RB結(jié)扎夾與施夾鉗配合操作順暢，夾閉過程中未出現(xiàn)脫落現(xiàn)象。結(jié)扎夾成功實現(xiàn)了對腎動脈、腎靜脈及輸尿管的有效阻斷。所有實驗兔在手術(shù)期間均存活，表明CLIP75-RB在體內(nèi)能夠保持對血管及輸尿管的有效封閉，未發(fā)生因夾子滑移或閉合不全導致的致命性出血。結(jié)扎夾在植入后2周內(nèi)保持結(jié)構(gòu)完整，未見斷裂跡象。第4周時，盡管夾子主體結(jié)構(gòu)依然完整，但在取樣過程中因外部作用力出現(xiàn)了局部斷裂。到第8周，結(jié)扎夾已呈現(xiàn)明顯的整體崩解，表明材料進入顯著降解階段。該結(jié)果證明，CLIP75-RB的降解進程與血管愈合時間線高度匹配，在關(guān)鍵的2–4周愈合期內(nèi)提供可靠的血管閉合，隨后逐步降解，從而保障術(shù)后療效及長期安全。

圖7 CLIP75-RB在兔單側(cè)腎切除術(shù)中的體內(nèi)功能評估。

  綜上，本研究通過設(shè)計具有“無規(guī)-嵌段”分子結(jié)構(gòu)的醫(yī)用降解共聚物PLCL-b-PLLA共聚物，實現(xiàn)了PLCL鏈段柔韌性與PLLA鏈段高強度的有效協(xié)同。在合成的系列材料中，PLC75-RB表現(xiàn)出區(qū)別于傳統(tǒng)無規(guī)或嵌段共聚物的均衡性能，其對應(yīng)的結(jié)扎夾CLIP75-RB展現(xiàn)出良好的閉合性能和回彈性能，在約4周內(nèi)保持穩(wěn)定閉合，隨后逐步降解，實現(xiàn)了功能性與降解性的良好匹配。這證明PLC75-RB是一種具有臨床應(yīng)用潛力的新一代可吸收組織結(jié)扎夾材料，同時PLCL-b-PLLA共聚物平臺也為其他可吸收醫(yī)療器械的開發(fā)提供了新的設(shè)計思路與材料基礎(chǔ)。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202517245