分子運動是連接材料結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)鍵橋梁，也是生命體系活躍性的重要物理基礎(chǔ)。然而，現(xiàn)有調(diào)控分子運動的手段往往不可避免地與其他結(jié)構(gòu)參數(shù)高度耦合，難以實現(xiàn)對分子運動本身的獨立調(diào)控。例如，傳統(tǒng)高分子理論普遍認(rèn)為，分子運動與體系的分子量或濃度密切相關(guān)，因而難以在維持相同或近似分子質(zhì)量或濃度的條件下，對分子運動進(jìn)行單獨調(diào)節(jié)。因此，提出新的分子合成策略，發(fā)展能夠?qū)崿F(xiàn)分子運動獨立調(diào)控的新方法，將從結(jié)構(gòu)層面拓展調(diào)控材料分子性質(zhì)的新維度，并為化學(xué)、材料及生命科學(xué)等領(lǐng)域提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)與認(rèn)知工具。
近日，中山大學(xué)林倩明課題組提出以環(huán)共價橋連劑作為聚輪烷的大環(huán)分子運動的調(diào)控模塊，通過精確控制橋連后環(huán)聚集體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，成功制備了一系列具有可控分子運動性的聚輪烷分子。課題組進(jìn)一步聯(lián)合暨南大學(xué)馬棟研究員、溫州研究院鄧俊杰研究員及浙江大學(xué)季葆華教授，在生物力學(xué)、細(xì)胞及動物水平系統(tǒng)驗證了細(xì)胞能夠有效感知聚輪烷所攜帶信號分子的分子運動特征，并可依據(jù)其分子運動速率產(chǎn)生特定的生物學(xué)應(yīng)答。
2025年11月19日，相關(guān)成果以“Polyrotaxanes Send Shuttling Signals”為題發(fā)表于美國化學(xué)會志《Journal of the American Chemical Society》。文章共同第一作者為中山大學(xué)碩士譚宇婷（課題組第一屆畢業(yè)研究生）和中山大學(xué)-暨南大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生姜欣林（目前單位廣州紅十字會醫(yī)院）。文章得到共同通訊作者浙江大學(xué)季葆華教授，溫州研究院鄧俊杰研究員，暨南大學(xué)馬棟研究員的大力支持。
科學(xué)假設(shè)：聚輪烷由軸分子與多個可在其上移動的大環(huán)構(gòu)成。研究者提出，若能將同一軸上的多個大環(huán)選擇性地連接在一起，可形成“體型”更大的環(huán)聚集體，從而顯著減慢其在軸上的運動速度。由于這種連接不破壞大環(huán)與軸之間的機(jī)械互鎖關(guān)系，整體分子量幾乎不變，因此可在近似恒定的整體條件下，實現(xiàn)對局部分子運動速率的精準(zhǔn)調(diào)控。
合成難點：如何在復(fù)雜的聚輪烷體系中，實現(xiàn)同一軸內(nèi)部大環(huán)分子之間的選擇性偶聯(lián)，并有效抑制軸間交聯(lián)反應(yīng)，是該合成策略面臨的核心挑戰(zhàn)。
基于對分子運動實現(xiàn)獨立調(diào)控的需求，針對上述反應(yīng)選擇性難題，研究者提出利用聚輪烷機(jī)械互鎖結(jié)構(gòu)中，大環(huán)在沿軸方向與跨軸方向擴(kuò)散行為存在差異這一特點（圖1），即拓?fù)湎拗菩?yīng)，從而誘導(dǎo)大環(huán)優(yōu)先在同一軸上發(fā)生橋連反應(yīng)，獲得具有一定縱向拓展結(jié)構(gòu)的環(huán)聚集體。
圖1. 聚輪烷中大環(huán)在與其機(jī)械互鎖軸上的定向運動促使其在同軸內(nèi)發(fā)生橋連反應(yīng)
出于對材料生物相容性及其在體液環(huán)境中水溶性的綜合考慮，本研究選用α-環(huán)糊精（α-CD）作為大環(huán)分子，分子量為 35,000 Da 的聚乙二醇（PEG）作為軸分子，環(huán)氧氯丙烷作為橋連劑（偶聯(lián)過程中引入 1 當(dāng)量羥基，有利于維持水溶性），體系的穿環(huán)率約為 27%。
研究者首先通過一維和二維核磁共振氫譜，對橋連后聚輪烷的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)以及大環(huán)與橋連劑的比例進(jìn)行精確表征，并定義 PR(x)（x 為核磁分析得到的橋連劑/環(huán)比例）。隨后通過凝膠滲透色譜（GPC）分析（圖2A）發(fā)現(xiàn)：對于以 35,000 Da PEG 為軸構(gòu)建的聚輪烷體系，當(dāng)橋連劑比例較低時，GPC 顯示為結(jié)構(gòu)堆積形成的單峰（圖2A 中類型 2），整體分子量僅輕微上升，表明此時橋連反應(yīng)主要發(fā)生為“軸內(nèi)橋連”。隨著橋連劑比例進(jìn)一步提高，GPC 中出現(xiàn)分子量成倍增加的“軸間交聯(lián)”副產(chǎn)物（圖2A 中類型 3）；當(dāng)橋連劑比例繼續(xù)升高時，則可觀察到明顯沉淀，指示體系中發(fā)生了嚴(yán)重的軸間交聯(lián)反應(yīng)。上述結(jié)果初步驗證了研究者的設(shè)想，即大環(huán)在軸上的定向運動有利于同軸內(nèi)橋連產(chǎn)物的形成。
為進(jìn)一步驗證該假設(shè)，研究者合成了穿環(huán)率接近（約 27%）、但軸分子分子量降低至 4,000 Da 的聚輪烷體系，并系統(tǒng)考察其在與橋連劑反應(yīng)時的偶聯(lián)選擇性（軸內(nèi) vs 軸間）。前期研究（Lin & Ke et al., Chem 2021, 7, 2442–2459）表明，在 CD/PEG 構(gòu)建的聚輪烷體系中，未被大環(huán)套住的 PEG 鏈段形成的線團(tuán)（coil）結(jié)構(gòu)，是限制大環(huán)在軸上穿梭運動的重要能量壁壘。當(dāng) PEG 分子量由 35,000 Da 降至 4,000 Da 時，聚合物鏈長度顯著縮短，在穿環(huán)數(shù)相近的條件下，短鏈 PEG 更不易形成穩(wěn)定的線團(tuán)結(jié)構(gòu)，從而降低了大環(huán)在軸上穿梭的能壘，增強了其沿軸方向的定向運動。基于這一判斷，研究者推斷該體系將更有利于發(fā)生軸內(nèi)橋連反應(yīng)。GPC 結(jié)果（圖2B）與該推斷高度一致：即使在較高橋連劑比例下，該體系仍僅觀察到軸內(nèi)橋連產(chǎn)物，對應(yīng)單峰分布。
圖2. 通過 GPC 分析區(qū)分軸內(nèi)橋連與軸間交聯(lián)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并通過縮短軸長度、抑制未套環(huán) PEG 的線團(tuán)結(jié)構(gòu)形成，調(diào)控大環(huán)在軸上的滑動能壘，從而進(jìn)一步提升軸內(nèi)橋連反應(yīng)的選擇性。
在確認(rèn)“定向”分子運動驅(qū)動的軸內(nèi)橋連反應(yīng)選擇性后，研究者對所得環(huán)聚集體的分子運動行為進(jìn)行了系統(tǒng)表征（圖3）。變溫核磁（VT-NMR）、橫向弛豫時間（T2）以及擴(kuò)散序譜（DOSY）結(jié)果一致表明，隨著橋連劑比例的提高，環(huán)在軸上的穿梭運動逐漸減慢，成功實現(xiàn)了對環(huán)分子的分子運動速率的連續(xù)調(diào)控。由于軸與環(huán)之間不存在共價連接，橋連后的環(huán)聚集體仍保持機(jī)械互鎖結(jié)構(gòu)，而橋連劑的引入僅使整體聚輪烷分子量發(fā)生輕微變化（已通過 GPC 驗證），因此該策略實現(xiàn)了在近似分子量條件下，對機(jī)械互鎖環(huán)分子運動的獨立調(diào)控。
圖3. 分子運動調(diào)控模塊的引入有效實現(xiàn)對大環(huán)在軸上分子運動的調(diào)控
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊（聯(lián)合暨南大學(xué)、溫州研究院及浙江大學(xué)）在上述具有分子運動獨立調(diào)控能力的聚輪烷環(huán)聚集體上，共價接枝免疫信號分子（anti-CD3、anti-CD28 和 OVA多肽）。在信號分子濃度一致、界面機(jī)械模量一致的條件下，研究發(fā)現(xiàn) na?ve T 細(xì)胞能夠有效響應(yīng)由環(huán)聚集體攜帶、具有不同分子運動特征的信號分子，并系統(tǒng)揭示了信號分子的分子運動如何被轉(zhuǎn)導(dǎo)為細(xì)胞內(nèi)信號通路的分子機(jī)制（圖4），從而提出了“分子運動”作為生物信號傳遞的重要新參考維度。
圖4. Naive T 細(xì)胞感知聚輪烷分子運動的分子機(jī)制
本文通訊作者林倩明感謝國家自然科學(xué)青年基金（22501303），深圳市醫(yī)學(xué)研究專項資金青年項目（A2503035），廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金自然科學(xué)基金面上項目（2023A1515011849和2024A1515010389），深圳市基礎(chǔ)研究專項自然科學(xué)基金面上項目（JCYJ20250604174706009和JCYJ20220530145602005）及深圳市優(yōu)秀科技創(chuàng)新人才培育項目（RCBS20231211090559097），中山大學(xué)高校基本科研業(yè)務(wù)費（23qnpy103）及中山大學(xué)“百人計劃”啟動費對本項目的支持。
文章最后，作者謹(jǐn)以此文悼念分子機(jī)器領(lǐng)域先驅(qū) Fraser Stoddart 爵士。
This work is dedicated to the memory of Sir Fraser Stoddart.
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c15927
招聘啟事
林倩明，博士，中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院助理教授。2016年獲暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)學(xué)位（12級化學(xué)生物學(xué)創(chuàng)新班），期間獲“益海嘉里本科創(chuàng)新人才專項獎學(xué)金”。2021 年于美國達(dá)特茅斯學(xué)院獲得化學(xué)哲學(xué)博士學(xué)位（Ph.D.），并獲 Walter H. Stockmayer Chemistry Fellowship 榮譽。2022 年入選中山大學(xué)“百人計劃”，任助理教授。其課題組（LAM GROUP）主要從事生物醫(yī)用超分子材料研究，研究方向涵蓋生物醫(yī)用分子機(jī)器、冷凍化學(xué)合成及界面超分子聚合等，致力于發(fā)展具有可控分子運動與精準(zhǔn)多級結(jié)構(gòu)的功能分子及材料，服務(wù)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等相關(guān)應(yīng)用。目前已在JACS、Chem、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci. 等期刊發(fā)表論文19篇；獲授權(quán)國際/美國專利 3 項，申請中國發(fā)明專利 6 項（均已公開）。其中，一項關(guān)于腦損傷修復(fù)水凝膠的美國專利已實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化并獲得許可應(yīng)用。
課題組網(wǎng)站 LinResearchGroup.com
課題組目前招聘博士后研究人員 2 名，具體方向如下：
（1）生物醫(yī)用分子機(jī)器方向：側(cè)重基礎(chǔ)研究，開展分子運動調(diào)控及其生物醫(yī)學(xué)功能的系統(tǒng)研究；
（2）三維細(xì)胞培養(yǎng)裝置與相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)方向（企業(yè)聯(lián)合培養(yǎng)）：側(cè)重成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品研發(fā)，配套產(chǎn)業(yè)化及工程化相關(guān)資源。
課題組將提供深圳市具有競爭力的薪資待遇及良好的科研與發(fā)展環(huán)境。同時，課題組也歡迎科研助理及聯(lián)合培養(yǎng)研究生加入，開展學(xué)習(xí)與學(xué)術(shù)交流。有意者請直接郵件聯(lián)系：林倩明 linqm5@mail.sysu.edu.cn。
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