生物醫(yī)用眼科材料都有哪些
2016-10-25 來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)
生物醫(yī)用材料是用來(lái)對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療、修復(fù)或替換其病損組織、器官或增進(jìn)其功能的材料。它是人類(lèi)與疾病作斗爭(zhēng)的有效工具之一。
長(zhǎng)期以來(lái),眼部疾病的治療及眼睛的保健與美容一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要部分,眼科治療與保健離不開(kāi)各種生物醫(yī)用材料的使用:眼部器質(zhì)性損傷需要植入人工替代品,如人工眼球、人工淚管等;幫助嚴(yán)重角膜病患者恢復(fù)光明需要植入人工角膜;進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)需要植入人工晶體;眼科手術(shù)時(shí)需要眼科用的粘結(jié)劑、止血?jiǎng)?眼睛視力的保護(hù)和矯正需要角膜接觸鏡等。本文主要介紹了用于人工角膜、人工晶狀體、人工玻璃體、人工眼球、人工淚道、隱型眼鏡的生物醫(yī)用材料的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在眼科應(yīng)用中的性能。
1 人工角膜(Keratoprosthesis, KPs)材料
人工角膜材料是影響人工角膜性能的關(guān)鍵因素,主要分為光學(xué)鏡柱材料和支架材料。
1.1 光學(xué)鏡柱材料
光學(xué)鏡柱材料要求光學(xué)性能好,透光率大于90%,屈光率高,同時(shí)還要具有良好的生物相容性。聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate, PMMA)是一種透明的高分子惰性有機(jī)聚合物,其透光高(92%)、屈光率較好、性質(zhì)穩(wěn)定、加工方便等優(yōu)點(diǎn)使其成為在人工角膜上應(yīng)用最多的材料。
然而,PMMA有以下幾個(gè)主要限制:硬度大,植入后測(cè)量眼壓困難,而且初戴不舒適,需要較長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng);表皮細(xì)胞粘附差,不能形成連續(xù)的角膜長(zhǎng)皮,術(shù)后有潛伏感染、滲漏、角膜溶解的危險(xiǎn);透氧性低等。大量研究表明PMMA與PHEMA復(fù)合使用制成PMMA-PHEMA,可以克服PMMA疏水性強(qiáng)、質(zhì)硬等缺點(diǎn)。
聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol, PVA)水凝膠與人體組織具有高度的相容性,無(wú)毒副作用、無(wú)降解現(xiàn)象,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,具有良好的彈性,含水量高。Trinkaus-Randall等設(shè)計(jì)了一種以聚乙烯醇為光學(xué)部分、聚丙烯/聚丁烯共聚纖維網(wǎng)為支架部分的人工角膜,并證明能用基質(zhì)角質(zhì)細(xì)胞填充,增殖并合成膠(Silicone resin)的主要成分是以二甲基乙烯基硅氧基為端基的聚甲基硅氧烷(簡(jiǎn)稱(chēng)甲基乙烯基硅油),由自然界二氧化硅在高溫下與碳原子結(jié)合成單鏈,再聚合成高分子。
1.2 支架材料
支架材料是光學(xué)鏡片與母體角膜組織直接接觸的部分,要求有良好的生物相容性,從及合理的形狀和足夠的強(qiáng)度來(lái)支撐整個(gè)角膜組織。在結(jié)構(gòu)上要起橋梁作用,在功能上一方面必須具有良好的生物相容性,與角膜組織相融合,同時(shí)又不被生物降解而長(zhǎng)期保留;另一方面必須具有相應(yīng)的強(qiáng)度,使光學(xué)鏡柱得以固定并緊密結(jié)合而不滲漏。氟碳聚合物(Fluorocarbon polymer)是20世紀(jì)80年代以來(lái)研究應(yīng)用最多的微孔有機(jī)材料之一,研究者對(duì)它寄予很高的希望并進(jìn)行了深入地研究。Lambrets將有孔材料聚四氟乙烯氟碳多聚體與碳纖維的聚合物Proplast用作人工角膜。該材料質(zhì)硬、較粗糙、濕潤(rùn)性好、性質(zhì)穩(wěn)定、易于加工,孔隙率為70%-90%,孔徑范圍為100-500nm。White等報(bào)道了用Proplast做穿通性人工角膜的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),術(shù)后人工角膜穩(wěn)定,早期即有纖維細(xì)胞長(zhǎng)入,存留時(shí)間最長(zhǎng)的一例達(dá)3年以上。
氟碳聚合物現(xiàn)多采用膨體聚四氟乙烯(Expandedpolytetrafluoroethylene,ePTFE)。
2 人工晶狀體(Intraocular lenses,IOL)材料
PMMA最先被人們用來(lái)制造IOL。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床驗(yàn)證,PMMA是一種較為理想的人工晶狀體材料,其材料穩(wěn)定、質(zhì)輕、透明度好,屈光指數(shù)1.49,為疏水性材料;有較好的抗老化和抗環(huán)境變化特性,較好的抗酸、堿和抗有機(jī)溶劑特性及良好的生物相容性。
作為理想的人工晶狀體材料,其主要缺點(diǎn)首先是不能耐受高溫高壓消毒,超過(guò)100e時(shí)PMMA將變成凝膠狀,目前多用環(huán)氧己烷氣體來(lái)消毒;其次是彈性有限,不能制造適應(yīng)小切口的可折疊人工晶狀體;對(duì)YAG激光耐受有限,而且激光治療后釋放的單體具有生物毒性。
在外科手術(shù)中,PMMA作為眼內(nèi)晶狀體的移植材料使用得非常普遍,但它與角膜上皮細(xì)胞的接觸會(huì)導(dǎo)致角膜上皮細(xì)胞的永久損傷。利用等離子體沉積或者輻照處理辦法可以將親水性的單體如異丁烯酸羥乙(Hydroxyethylmethzcrylae, HEMA)或N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinyl pyrro-lidone, NVP)沉積到PMMA的表面。對(duì)家兔的角膜與透鏡之間進(jìn)行靜態(tài)的/接觸試驗(yàn)0,結(jié)果發(fā)現(xiàn)未經(jīng)等離子體處理的PMMA表面引起10%~30%的細(xì)胞損傷,而經(jīng)過(guò)處理的PMMA/HEMA復(fù)合表面僅導(dǎo)致約10%的細(xì)胞損傷,而PMMA/NVP復(fù)合表面所引起的細(xì)胞損傷卻小于10%。
3 人工玻璃體(Artificial vitreous body)材料
人工玻璃體是用于替換或補(bǔ)充眼球內(nèi)玻璃體的植入物。為了取代病變的玻璃體和治療視網(wǎng)膜脫落,人們使用多種替代物,如空氣、生理鹽水、人眼房水、硅油、透明質(zhì)酸鈉、膠原、異種玻璃體等進(jìn)行玻璃體填充,但治療效果都不令人滿(mǎn)意。
如使用生理鹽水、惰性氣體難以長(zhǎng)時(shí)間維持正常眼壓,目前臨床上使用最多的硅油由于排異反應(yīng)易引起炎癥,除不能獲得可控的長(zhǎng)期填充作用外,還會(huì)引起白內(nèi)障等并發(fā)癥。近十幾年來(lái),用合成高聚物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)水凝膠作玻璃體替代物已受到國(guó)內(nèi)外的矚目。PVA經(jīng)60鈷的C射線(xiàn)輻照之后,分子間以共價(jià)鍵相連,形成具有三維立體結(jié)構(gòu)的高分子水凝膠,此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)類(lèi)似正常玻璃體內(nèi)由膠原纖維和透明質(zhì)酸構(gòu)成的支架結(jié)構(gòu),通過(guò)控制C射線(xiàn)輻照量和膨脹過(guò)程,可控制PVA人工玻璃體三維結(jié)構(gòu)的疏密程度,從而使其在屈光指數(shù)、透光率、粘度、密度等方面與人眼玻璃體一致。
4 人工眼球(Artificial eye)材料
PMMA的特性已被廣泛認(rèn)同對(duì)人體安全無(wú)副作用,故被作為義眼材料的最佳選擇。金暉博等采用PMMA材料,根據(jù)患者的病史和眼部具體情況,10年內(nèi)為1078例患者量體裁衣式訂制和配戴義眼,將其整容效果進(jìn)行總結(jié)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有未經(jīng)和已經(jīng)摘除眼球的患者都能成功適用此種超薄型和厚的義眼,無(wú)一例排斥反應(yīng)。由于PMMA義眼可有效保留多至7層的顏色層,所以配戴后效果與填充式義眼一樣擁有豐富的立體感及逼真對(duì)稱(chēng)的顏色分布。實(shí)踐證明PMMA義眼是目前最為理想的眼球外觀修復(fù)方法之一。
PMMA材料在眼科臨床應(yīng)用廣泛,作為因人而設(shè)計(jì)定制的義眼片,其在框內(nèi)的直接配戴也有獨(dú)到之處,為框內(nèi)義眼的配戴提供了新的方法。高方等探討了PMMA義眼片在因眼外傷、眼腫瘤等原因?qū)е碌暮筇煨匝矍蛉笔廊葜械膽?yīng)用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1155例應(yīng)用PMMA材料制作的義眼,無(wú)排斥反應(yīng),在色澤度、透明度上能與健眼媲美,聯(lián)合羥基磷灰石義眼臺(tái)植入能達(dá)到仿真活動(dòng)的效果。軟性義眼的研制成功是現(xiàn)代高新技術(shù)的結(jié)晶,是傳統(tǒng)義眼更新?lián)Q代的產(chǎn)品,與配戴硬性義眼相比,更具獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
特別是對(duì)眼球萎縮,它能直接配戴,并具有舒適服帖、運(yùn)動(dòng)度好等特點(diǎn)。鄭一仁等以水凝膠(聚甲基丙烯酸B羥乙酯HEMA)為材料,制得水凝膠軟性義眼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)100例配戴軟性義眼的患者感到基本滿(mǎn)意,其中硬性義眼對(duì)照組中的10例在配戴軟性義眼后感覺(jué)較硬性義眼更舒適,無(wú)下垂感及不良反應(yīng)。對(duì)眼球萎縮留有角膜的患者,配戴1年期均未引起角膜大泡等刺激癥狀。軟性義眼適用于植入各種義眼臺(tái)和羥基磷灰石義眼臺(tái)的患者。對(duì)于配戴已植入羥基磷灰石義眼臺(tái)的患者,配戴薄型軟性義眼有其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),軟性義眼直接吸附在該義眼臺(tái)球結(jié)膜表面上,能減少摩擦,并能達(dá)到與義眼臺(tái)的同步運(yùn)動(dòng)以及外觀美容。經(jīng)過(guò)20例臨床實(shí)踐,筆者認(rèn)為,有的患者可以不做栓釘植入術(shù)而改為直接配戴薄型軟性義眼。
5 人工淚道、淚液(Artificial lacrimal duct andtears)材料
淚道阻塞引起的溢淚癥是臨床眼科中一種常見(jiàn)的淚道疾病,多因炎癥、外傷、鼻腔疾病或者先天性淚道發(fā)育異常等引起。治療淚道阻塞的方法很多,如反復(fù)沖洗淚道、淚道串線(xiàn)、淚道注入凝膠、機(jī)械探通、激光探通、插入人造淚管,甚至切開(kāi)淚囊鼻腔直接進(jìn)行手術(shù)等。人造淚道管普遍采用的是硅膠管。這種材料具有透明度好、富有彈性、物理化學(xué)性能穩(wěn)定、植入人體無(wú)毒、刺激性小、無(wú)排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。淚道硅橡膠引流管插管是治療慢性淚囊炎理想的方法。
硅橡膠引流管在淚道內(nèi)留置時(shí)對(duì)周?chē)M織無(wú)刺激及過(guò)敏反應(yīng)。淚道硅橡膠引流管可以減少狹窄或阻塞處的肉芽生長(zhǎng);不刺激角膜,對(duì)眼組織無(wú)損傷;無(wú)皮膚瘢痕,外觀保持良好,不影響正常的工作和學(xué)習(xí),而且無(wú)需住院,費(fèi)用較低,患者易接受。人們一直將微細(xì)硅膠管應(yīng)用于淚小管斷裂的吻合手術(shù)中,療效滿(mǎn)意。程婷玉對(duì)26例(31只眼)慢性淚囊炎患者在淚囊鼻腔吻合術(shù)中插入硅膠管,隨訪6-25.5個(gè)月,平均11.8個(gè)月,觀察治療效果,結(jié)果全部消除溢淚、溢膿癥狀,淚道沖洗通暢。
故而將硅膠管應(yīng)用于淚囊鼻腔吻合術(shù),取得了良好的治療效果。但是硅膠管不降解,當(dāng)探通部位愈合后,需進(jìn)行二次手術(shù)將硅膠管取出,取出過(guò)程的摩擦對(duì)初愈部位以及正常淚道內(nèi)壁造成創(chuàng)傷,不僅帶給患者痛苦,而且可能引起淚道再粘連或狹窄,影響療效，F(xiàn)在研究最多的是可降解型人工淚道管。鄭貴球等針對(duì)硅膠淚管難降解的缺點(diǎn)研制了一種可生物降解的膠原-殼聚糖-聚乙烯醇負(fù)荷人工淚小管。膠原、殼聚糖和醫(yī)用PVA溶液混合均勻后,不添加任何化學(xué)交聯(lián)劑,不改變膠原和殼聚糖的生物學(xué)性能,通過(guò)簡(jiǎn)單的物理交聯(lián),形成彈性負(fù)荷凝膠柱,然后造孔、清洗、風(fēng)干、脫模后即制得半透明狀人工淚小管。
6 角膜接觸鏡(Contact lenses, CL)材料
作為接觸鏡片的材料必須滿(mǎn)足以下條件:良好的光學(xué)特性,良好的生物相容性、濕潤(rùn)性、氣體透過(guò)性、耐降解性和足夠的機(jī)械性能。盡管材料的光學(xué)特性是最重要的,但是材料的濕潤(rùn)性和氣體透過(guò)性對(duì)于維護(hù)角膜上的淚液膜和眼睛的健康是極其重要的。
PMMA CL具有折射率高、硬度合適、生物親和性好等性質(zhì)。但是,PMMA親水性不佳,將導(dǎo)致眼翳長(zhǎng)期閉合而引起佩戴者的不適。它的氧氣通透性也較差,嚴(yán)重者還會(huì)引起并發(fā)癥。如果有辦法克服PMMA的上述缺陷,將可大大提高它的使用效能。
在聚合物夾層中加入一種有機(jī)硅氧烷可以提高材料的透氣性,但是由于硅氧烷固有的疏水特性使得材料的保濕性能降低。解決含硅聚合物表面疏水問(wèn)題可利用輝光放電的辦法來(lái)處理。經(jīng)氧等離子對(duì)PMMA和聚硅氧烷的結(jié)合物處理后,它在表面的含碳量減少而含氧量增加,PMMA保濕性能提高，F(xiàn)在單一的PMMA接觸鏡片已很少用,而透氣性的硬性材料如硅氧烷甲基丙烯酸酯(SiMA)和氟多聚體材料研究得較多。SiMA有一個(gè)碳-碳重復(fù)的甲基丙烯酸酯骨架,硅氧烷僅存在于側(cè)鏈。甲基丙烯酸酯能使這些材料透明、穩(wěn)定,且具有良好的硬度。硅氧烷提高了材料的透氧性能,但它影響鏡片的穩(wěn)定性、耐用性與可潤(rùn)濕性。丙烯酸氟硅氧烷酯是由硅氧烷丙烯酸酯材料中加入氟單體生成的。
氟甲基丙烯酸酯類(lèi)與MMA以及適宜的潤(rùn)濕劑、交聯(lián)劑共聚,產(chǎn)生一系列新的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物相容性良好、Dk值為30-160的硬鏡材料,與硅氧烷丙烯酸酯材料相比,丙烯酸氟硅氧烷酯的透氧性有了很大提高,其表面特性如可潤(rùn)濕性與抗沉淀性能也有了很大改善。碳氟化合物是由氟與少量的甲基丙烯酸甲酯和NVP共聚而成,其中的氟以聚全氟乙醚的形式存在,其濃度較丙烯酸氟硅氧烷中大10倍。氟多聚體能抗蛋白質(zhì)與脂類(lèi)沉淀,其透氧性能是現(xiàn)有透氣性硬性接觸鏡材料中最高的,該類(lèi)透氣性硬性接觸鏡材料的透氧性高,沉淀少,很少有并發(fā)癥-。
聚氨酯(Polyurethane,PU)具有很好的生物相容性和血液相容性,優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度、耐撓屈性,且分子設(shè)計(jì)自由度大,因此作為生物醫(yī)用材料很早就受到人們的重視。 Gould等研究了用于接觸眼睛的含有親水性聚氨酯的聚氨酯-聚丙烯酸互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠體系。Lai Y C等用新戊二醇(NPG)、聚丙二醇與IPLI反應(yīng)得到商品名為INP4H的預(yù)聚物,然后與親水性單體經(jīng)紫外光固化得到聚氨酯薄膜,在緩沖溶液中溶脹至衡重得到PU水凝膠。
親水性單體可以是甲基丙烯酸二羥乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸縮水甘油酯(GM)、三甲基硅氧烷-甲基丙烯酸丙氧基硅烷(TRIS)等。對(duì)不同親水性單體制得的聚氨酯水凝膠進(jìn)行氧滲透率、含水量評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)在INP4H-HE-MA水凝膠體系中,隨親水性單體NVP含量的增加,水含量增加,氧滲透率先減小后回升到初值。INP4H-HEMA-TRIS體系中隨親水性單體TRIS含量的增加,其氧滲透率增大。INP4H通過(guò)紫外光固化制得的PU水凝膠的水接觸角都在30-40b,與用于制造接觸眼睛的其他水凝膠相同,并表現(xiàn)出良好的抗蛋白質(zhì)粘附性。采用硅氧烷材料制備的軟性非親水性角膜接觸鏡具有很高的透氧性,但不具有親水性,配戴舒適度不高。
為了結(jié)合硅氧烷材料和水凝膠材料的優(yōu)點(diǎn),一些研究人員將含有甲基丙烯酸酯或者乙烯基團(tuán)的聚甲基硅氧烷與親水性單體共聚,制備出硅氧烷水凝膠。硅氧烷水凝膠可以形成具有不同含水量和透氧性能的一系列結(jié)構(gòu),其透氧性能隨含水量的增加反而降低,這是因?yàn)楣柩跬樗z材料中存在透氧性能很高的聚合物相,以及透氧性能相對(duì)較低的水凝膠相。隨著水合程度的提高,聚合物相對(duì)水凝膠透氧性能的影響下降。Dhananjay S等用2-甲基丙烯酸羥乙酯來(lái)修飾聚二甲基硅氧烷彈性體,通過(guò)紅外檢測(cè)和濕潤(rùn)角測(cè)量發(fā)現(xiàn),2-甲基丙烯酸羥乙酯可以使硅氧烷彈性體保持長(zhǎng)久的親水表面。
7 眼科藥物載體(Ophthalmic drug carriers)
基于角膜接觸鏡的眼藥緩釋水凝膠材料主要包括PHE-MA水凝膠、硅氧烷水凝膠、分子印跡聚合物水凝膠、含離子配體的水凝膠。PHEMA除了可以作為角膜接觸鏡片、支架材料外,還可以作為眼科藥物載體。Ging-Ho Hsiue等研究指出,以PHEMA作為毛果蕓香堿(Pilocarpine)藥物載體可提高該藥物的生物相容性,延長(zhǎng)藥物在眼部的停留時(shí)間。體外藥物釋放試驗(yàn)結(jié)果表明,毛果蕓香堿可以從PHE-MA中持續(xù)釋放24h。
白兔眼內(nèi)壓力測(cè)試結(jié)果表明,眼內(nèi)壓力下降得非常明顯并且藥物作用時(shí)間超過(guò)了48h。由此可見(jiàn)PHEMA是一種很有前途的眼科藥物載體。C.C.S.Karl-gard等研究了含硅水凝膠角膜接觸鏡以及含有HEMA的水凝膠角膜接觸鏡對(duì)色甘酸鈉等藥物的吸收與釋放性能,發(fā)現(xiàn)藥物的吸收速度較快,并且藥物的吸收與釋放性能與水凝膠材料的離子化程度、含水量以及硅氧烷含量有關(guān)。為了 提高角膜接觸鏡的藥物吸收能力,Siddarth Venkatesh等采用分子印跡技術(shù)合成了具有特異識(shí)別功能的poly(AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-co-PEG200DMA)水凝膠材料,發(fā)現(xiàn)采用該材料制造的角膜接觸鏡對(duì)Ketotifen fumarate的吸收能力比對(duì)照材料高6倍,藥物的持續(xù)釋放時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)5天。
8 結(jié)語(yǔ)
生物醫(yī)學(xué)材料學(xué)在眼科領(lǐng)域上的應(yīng)用為眼科學(xué)、眼科保健學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科的發(fā)展提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ),反過(guò)來(lái)這些學(xué)科又促進(jìn)了材料學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展,從而不斷使新的或改良的眼科材料應(yīng)用到眼科治療與保健的領(lǐng)域中去。生物醫(yī)用材料用于眼科領(lǐng)域,不同的用途有著不同的要求,如人工晶體要求折射率高、硬度適中,人工角膜要求透光度高、透氣性好、細(xì)胞親和性好等。
總的來(lái)說(shuō),對(duì)于理想的眼科材料,要求物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好、無(wú)抗原性、無(wú)排斥反應(yīng)、組織耐受性好、無(wú)刺激性、植入眼內(nèi)無(wú)不舒適感,用于不同用途應(yīng)具有各自適宜的特性等。近20年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的革新和眼科學(xué)的飛速進(jìn)展,人們對(duì)眼科材料的要求越來(lái)越高,需要更好的功能性眼科生物材料應(yīng)用到眼科的各個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中。但目前還有相當(dāng)一部分的眼科材料仍未達(dá)到理想化,故尋找新技術(shù)與新方法,不斷改良現(xiàn)有的眼科材料或是制備新型的功能性眼科材料是當(dāng)今生物材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
長(zhǎng)期以來(lái),眼部疾病的治療及眼睛的保健與美容一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要部分,眼科治療與保健離不開(kāi)各種生物醫(yī)用材料的使用:眼部器質(zhì)性損傷需要植入人工替代品,如人工眼球、人工淚管等;幫助嚴(yán)重角膜病患者恢復(fù)光明需要植入人工角膜;進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)需要植入人工晶體;眼科手術(shù)時(shí)需要眼科用的粘結(jié)劑、止血?jiǎng)?眼睛視力的保護(hù)和矯正需要角膜接觸鏡等。本文主要介紹了用于人工角膜、人工晶狀體、人工玻璃體、人工眼球、人工淚道、隱型眼鏡的生物醫(yī)用材料的種類(lèi)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其在眼科應(yīng)用中的性能。
1 人工角膜(Keratoprosthesis, KPs)材料
人工角膜材料是影響人工角膜性能的關(guān)鍵因素,主要分為光學(xué)鏡柱材料和支架材料。
1.1 光學(xué)鏡柱材料
光學(xué)鏡柱材料要求光學(xué)性能好,透光率大于90%,屈光率高,同時(shí)還要具有良好的生物相容性。聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate, PMMA)是一種透明的高分子惰性有機(jī)聚合物,其透光高(92%)、屈光率較好、性質(zhì)穩(wěn)定、加工方便等優(yōu)點(diǎn)使其成為在人工角膜上應(yīng)用最多的材料。
然而,PMMA有以下幾個(gè)主要限制:硬度大,植入后測(cè)量眼壓困難,而且初戴不舒適,需要較長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng);表皮細(xì)胞粘附差,不能形成連續(xù)的角膜長(zhǎng)皮,術(shù)后有潛伏感染、滲漏、角膜溶解的危險(xiǎn);透氧性低等。大量研究表明PMMA與PHEMA復(fù)合使用制成PMMA-PHEMA,可以克服PMMA疏水性強(qiáng)、質(zhì)硬等缺點(diǎn)。
聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol, PVA)水凝膠與人體組織具有高度的相容性,無(wú)毒副作用、無(wú)降解現(xiàn)象,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,具有良好的彈性,含水量高。Trinkaus-Randall等設(shè)計(jì)了一種以聚乙烯醇為光學(xué)部分、聚丙烯/聚丁烯共聚纖維網(wǎng)為支架部分的人工角膜,并證明能用基質(zhì)角質(zhì)細(xì)胞填充,增殖并合成膠(Silicone resin)的主要成分是以二甲基乙烯基硅氧基為端基的聚甲基硅氧烷(簡(jiǎn)稱(chēng)甲基乙烯基硅油),由自然界二氧化硅在高溫下與碳原子結(jié)合成單鏈,再聚合成高分子。
1.2 支架材料
支架材料是光學(xué)鏡片與母體角膜組織直接接觸的部分,要求有良好的生物相容性,從及合理的形狀和足夠的強(qiáng)度來(lái)支撐整個(gè)角膜組織。在結(jié)構(gòu)上要起橋梁作用,在功能上一方面必須具有良好的生物相容性,與角膜組織相融合,同時(shí)又不被生物降解而長(zhǎng)期保留;另一方面必須具有相應(yīng)的強(qiáng)度,使光學(xué)鏡柱得以固定并緊密結(jié)合而不滲漏。氟碳聚合物(Fluorocarbon polymer)是20世紀(jì)80年代以來(lái)研究應(yīng)用最多的微孔有機(jī)材料之一,研究者對(duì)它寄予很高的希望并進(jìn)行了深入地研究。Lambrets將有孔材料聚四氟乙烯氟碳多聚體與碳纖維的聚合物Proplast用作人工角膜。該材料質(zhì)硬、較粗糙、濕潤(rùn)性好、性質(zhì)穩(wěn)定、易于加工,孔隙率為70%-90%,孔徑范圍為100-500nm。White等報(bào)道了用Proplast做穿通性人工角膜的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),術(shù)后人工角膜穩(wěn)定,早期即有纖維細(xì)胞長(zhǎng)入,存留時(shí)間最長(zhǎng)的一例達(dá)3年以上。
氟碳聚合物現(xiàn)多采用膨體聚四氟乙烯(Expandedpolytetrafluoroethylene,ePTFE)。
2 人工晶狀體(Intraocular lenses,IOL)材料
PMMA最先被人們用來(lái)制造IOL。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床驗(yàn)證,PMMA是一種較為理想的人工晶狀體材料,其材料穩(wěn)定、質(zhì)輕、透明度好,屈光指數(shù)1.49,為疏水性材料;有較好的抗老化和抗環(huán)境變化特性,較好的抗酸、堿和抗有機(jī)溶劑特性及良好的生物相容性。
作為理想的人工晶狀體材料,其主要缺點(diǎn)首先是不能耐受高溫高壓消毒,超過(guò)100e時(shí)PMMA將變成凝膠狀,目前多用環(huán)氧己烷氣體來(lái)消毒;其次是彈性有限,不能制造適應(yīng)小切口的可折疊人工晶狀體;對(duì)YAG激光耐受有限,而且激光治療后釋放的單體具有生物毒性。
在外科手術(shù)中,PMMA作為眼內(nèi)晶狀體的移植材料使用得非常普遍,但它與角膜上皮細(xì)胞的接觸會(huì)導(dǎo)致角膜上皮細(xì)胞的永久損傷。利用等離子體沉積或者輻照處理辦法可以將親水性的單體如異丁烯酸羥乙(Hydroxyethylmethzcrylae, HEMA)或N-乙烯基吡咯烷酮(N-vinyl pyrro-lidone, NVP)沉積到PMMA的表面。對(duì)家兔的角膜與透鏡之間進(jìn)行靜態(tài)的/接觸試驗(yàn)0,結(jié)果發(fā)現(xiàn)未經(jīng)等離子體處理的PMMA表面引起10%~30%的細(xì)胞損傷,而經(jīng)過(guò)處理的PMMA/HEMA復(fù)合表面僅導(dǎo)致約10%的細(xì)胞損傷,而PMMA/NVP復(fù)合表面所引起的細(xì)胞損傷卻小于10%。
3 人工玻璃體(Artificial vitreous body)材料
人工玻璃體是用于替換或補(bǔ)充眼球內(nèi)玻璃體的植入物。為了取代病變的玻璃體和治療視網(wǎng)膜脫落,人們使用多種替代物,如空氣、生理鹽水、人眼房水、硅油、透明質(zhì)酸鈉、膠原、異種玻璃體等進(jìn)行玻璃體填充,但治療效果都不令人滿(mǎn)意。
如使用生理鹽水、惰性氣體難以長(zhǎng)時(shí)間維持正常眼壓,目前臨床上使用最多的硅油由于排異反應(yīng)易引起炎癥,除不能獲得可控的長(zhǎng)期填充作用外,還會(huì)引起白內(nèi)障等并發(fā)癥。近十幾年來(lái),用合成高聚物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)水凝膠作玻璃體替代物已受到國(guó)內(nèi)外的矚目。PVA經(jīng)60鈷的C射線(xiàn)輻照之后,分子間以共價(jià)鍵相連,形成具有三維立體結(jié)構(gòu)的高分子水凝膠,此網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)類(lèi)似正常玻璃體內(nèi)由膠原纖維和透明質(zhì)酸構(gòu)成的支架結(jié)構(gòu),通過(guò)控制C射線(xiàn)輻照量和膨脹過(guò)程,可控制PVA人工玻璃體三維結(jié)構(gòu)的疏密程度,從而使其在屈光指數(shù)、透光率、粘度、密度等方面與人眼玻璃體一致。
4 人工眼球(Artificial eye)材料
PMMA的特性已被廣泛認(rèn)同對(duì)人體安全無(wú)副作用,故被作為義眼材料的最佳選擇。金暉博等采用PMMA材料,根據(jù)患者的病史和眼部具體情況,10年內(nèi)為1078例患者量體裁衣式訂制和配戴義眼,將其整容效果進(jìn)行總結(jié)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有未經(jīng)和已經(jīng)摘除眼球的患者都能成功適用此種超薄型和厚的義眼,無(wú)一例排斥反應(yīng)。由于PMMA義眼可有效保留多至7層的顏色層,所以配戴后效果與填充式義眼一樣擁有豐富的立體感及逼真對(duì)稱(chēng)的顏色分布。實(shí)踐證明PMMA義眼是目前最為理想的眼球外觀修復(fù)方法之一。
PMMA材料在眼科臨床應(yīng)用廣泛,作為因人而設(shè)計(jì)定制的義眼片,其在框內(nèi)的直接配戴也有獨(dú)到之處,為框內(nèi)義眼的配戴提供了新的方法。高方等探討了PMMA義眼片在因眼外傷、眼腫瘤等原因?qū)е碌暮筇煨匝矍蛉笔廊葜械膽?yīng)用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1155例應(yīng)用PMMA材料制作的義眼,無(wú)排斥反應(yīng),在色澤度、透明度上能與健眼媲美,聯(lián)合羥基磷灰石義眼臺(tái)植入能達(dá)到仿真活動(dòng)的效果。軟性義眼的研制成功是現(xiàn)代高新技術(shù)的結(jié)晶,是傳統(tǒng)義眼更新?lián)Q代的產(chǎn)品,與配戴硬性義眼相比,更具獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
特別是對(duì)眼球萎縮,它能直接配戴,并具有舒適服帖、運(yùn)動(dòng)度好等特點(diǎn)。鄭一仁等以水凝膠(聚甲基丙烯酸B羥乙酯HEMA)為材料,制得水凝膠軟性義眼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)100例配戴軟性義眼的患者感到基本滿(mǎn)意,其中硬性義眼對(duì)照組中的10例在配戴軟性義眼后感覺(jué)較硬性義眼更舒適,無(wú)下垂感及不良反應(yīng)。對(duì)眼球萎縮留有角膜的患者,配戴1年期均未引起角膜大泡等刺激癥狀。軟性義眼適用于植入各種義眼臺(tái)和羥基磷灰石義眼臺(tái)的患者。對(duì)于配戴已植入羥基磷灰石義眼臺(tái)的患者,配戴薄型軟性義眼有其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),軟性義眼直接吸附在該義眼臺(tái)球結(jié)膜表面上,能減少摩擦,并能達(dá)到與義眼臺(tái)的同步運(yùn)動(dòng)以及外觀美容。經(jīng)過(guò)20例臨床實(shí)踐,筆者認(rèn)為,有的患者可以不做栓釘植入術(shù)而改為直接配戴薄型軟性義眼。
5 人工淚道、淚液(Artificial lacrimal duct andtears)材料
淚道阻塞引起的溢淚癥是臨床眼科中一種常見(jiàn)的淚道疾病,多因炎癥、外傷、鼻腔疾病或者先天性淚道發(fā)育異常等引起。治療淚道阻塞的方法很多,如反復(fù)沖洗淚道、淚道串線(xiàn)、淚道注入凝膠、機(jī)械探通、激光探通、插入人造淚管,甚至切開(kāi)淚囊鼻腔直接進(jìn)行手術(shù)等。人造淚道管普遍采用的是硅膠管。這種材料具有透明度好、富有彈性、物理化學(xué)性能穩(wěn)定、植入人體無(wú)毒、刺激性小、無(wú)排斥反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。淚道硅橡膠引流管插管是治療慢性淚囊炎理想的方法。
硅橡膠引流管在淚道內(nèi)留置時(shí)對(duì)周?chē)M織無(wú)刺激及過(guò)敏反應(yīng)。淚道硅橡膠引流管可以減少狹窄或阻塞處的肉芽生長(zhǎng);不刺激角膜,對(duì)眼組織無(wú)損傷;無(wú)皮膚瘢痕,外觀保持良好,不影響正常的工作和學(xué)習(xí),而且無(wú)需住院,費(fèi)用較低,患者易接受。人們一直將微細(xì)硅膠管應(yīng)用于淚小管斷裂的吻合手術(shù)中,療效滿(mǎn)意。程婷玉對(duì)26例(31只眼)慢性淚囊炎患者在淚囊鼻腔吻合術(shù)中插入硅膠管,隨訪6-25.5個(gè)月,平均11.8個(gè)月,觀察治療效果,結(jié)果全部消除溢淚、溢膿癥狀,淚道沖洗通暢。
故而將硅膠管應(yīng)用于淚囊鼻腔吻合術(shù),取得了良好的治療效果。但是硅膠管不降解,當(dāng)探通部位愈合后,需進(jìn)行二次手術(shù)將硅膠管取出,取出過(guò)程的摩擦對(duì)初愈部位以及正常淚道內(nèi)壁造成創(chuàng)傷,不僅帶給患者痛苦,而且可能引起淚道再粘連或狹窄,影響療效，F(xiàn)在研究最多的是可降解型人工淚道管。鄭貴球等針對(duì)硅膠淚管難降解的缺點(diǎn)研制了一種可生物降解的膠原-殼聚糖-聚乙烯醇負(fù)荷人工淚小管。膠原、殼聚糖和醫(yī)用PVA溶液混合均勻后,不添加任何化學(xué)交聯(lián)劑,不改變膠原和殼聚糖的生物學(xué)性能,通過(guò)簡(jiǎn)單的物理交聯(lián),形成彈性負(fù)荷凝膠柱,然后造孔、清洗、風(fēng)干、脫模后即制得半透明狀人工淚小管。
6 角膜接觸鏡(Contact lenses, CL)材料
作為接觸鏡片的材料必須滿(mǎn)足以下條件:良好的光學(xué)特性,良好的生物相容性、濕潤(rùn)性、氣體透過(guò)性、耐降解性和足夠的機(jī)械性能。盡管材料的光學(xué)特性是最重要的,但是材料的濕潤(rùn)性和氣體透過(guò)性對(duì)于維護(hù)角膜上的淚液膜和眼睛的健康是極其重要的。
PMMA CL具有折射率高、硬度合適、生物親和性好等性質(zhì)。但是,PMMA親水性不佳,將導(dǎo)致眼翳長(zhǎng)期閉合而引起佩戴者的不適。它的氧氣通透性也較差,嚴(yán)重者還會(huì)引起并發(fā)癥。如果有辦法克服PMMA的上述缺陷,將可大大提高它的使用效能。
在聚合物夾層中加入一種有機(jī)硅氧烷可以提高材料的透氣性,但是由于硅氧烷固有的疏水特性使得材料的保濕性能降低。解決含硅聚合物表面疏水問(wèn)題可利用輝光放電的辦法來(lái)處理。經(jīng)氧等離子對(duì)PMMA和聚硅氧烷的結(jié)合物處理后,它在表面的含碳量減少而含氧量增加,PMMA保濕性能提高，F(xiàn)在單一的PMMA接觸鏡片已很少用,而透氣性的硬性材料如硅氧烷甲基丙烯酸酯(SiMA)和氟多聚體材料研究得較多。SiMA有一個(gè)碳-碳重復(fù)的甲基丙烯酸酯骨架,硅氧烷僅存在于側(cè)鏈。甲基丙烯酸酯能使這些材料透明、穩(wěn)定,且具有良好的硬度。硅氧烷提高了材料的透氧性能,但它影響鏡片的穩(wěn)定性、耐用性與可潤(rùn)濕性。丙烯酸氟硅氧烷酯是由硅氧烷丙烯酸酯材料中加入氟單體生成的。
氟甲基丙烯酸酯類(lèi)與MMA以及適宜的潤(rùn)濕劑、交聯(lián)劑共聚,產(chǎn)生一系列新的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物相容性良好、Dk值為30-160的硬鏡材料,與硅氧烷丙烯酸酯材料相比,丙烯酸氟硅氧烷酯的透氧性有了很大提高,其表面特性如可潤(rùn)濕性與抗沉淀性能也有了很大改善。碳氟化合物是由氟與少量的甲基丙烯酸甲酯和NVP共聚而成,其中的氟以聚全氟乙醚的形式存在,其濃度較丙烯酸氟硅氧烷中大10倍。氟多聚體能抗蛋白質(zhì)與脂類(lèi)沉淀,其透氧性能是現(xiàn)有透氣性硬性接觸鏡材料中最高的,該類(lèi)透氣性硬性接觸鏡材料的透氧性高,沉淀少,很少有并發(fā)癥-。
聚氨酯(Polyurethane,PU)具有很好的生物相容性和血液相容性,優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度、耐撓屈性,且分子設(shè)計(jì)自由度大,因此作為生物醫(yī)用材料很早就受到人們的重視。 Gould等研究了用于接觸眼睛的含有親水性聚氨酯的聚氨酯-聚丙烯酸互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠體系。Lai Y C等用新戊二醇(NPG)、聚丙二醇與IPLI反應(yīng)得到商品名為INP4H的預(yù)聚物,然后與親水性單體經(jīng)紫外光固化得到聚氨酯薄膜,在緩沖溶液中溶脹至衡重得到PU水凝膠。
親水性單體可以是甲基丙烯酸二羥乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基丙烯酸縮水甘油酯(GM)、三甲基硅氧烷-甲基丙烯酸丙氧基硅烷(TRIS)等。對(duì)不同親水性單體制得的聚氨酯水凝膠進(jìn)行氧滲透率、含水量評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)在INP4H-HE-MA水凝膠體系中,隨親水性單體NVP含量的增加,水含量增加,氧滲透率先減小后回升到初值。INP4H-HEMA-TRIS體系中隨親水性單體TRIS含量的增加,其氧滲透率增大。INP4H通過(guò)紫外光固化制得的PU水凝膠的水接觸角都在30-40b,與用于制造接觸眼睛的其他水凝膠相同,并表現(xiàn)出良好的抗蛋白質(zhì)粘附性。采用硅氧烷材料制備的軟性非親水性角膜接觸鏡具有很高的透氧性,但不具有親水性,配戴舒適度不高。
為了結(jié)合硅氧烷材料和水凝膠材料的優(yōu)點(diǎn),一些研究人員將含有甲基丙烯酸酯或者乙烯基團(tuán)的聚甲基硅氧烷與親水性單體共聚,制備出硅氧烷水凝膠。硅氧烷水凝膠可以形成具有不同含水量和透氧性能的一系列結(jié)構(gòu),其透氧性能隨含水量的增加反而降低,這是因?yàn)楣柩跬樗z材料中存在透氧性能很高的聚合物相,以及透氧性能相對(duì)較低的水凝膠相。隨著水合程度的提高,聚合物相對(duì)水凝膠透氧性能的影響下降。Dhananjay S等用2-甲基丙烯酸羥乙酯來(lái)修飾聚二甲基硅氧烷彈性體,通過(guò)紅外檢測(cè)和濕潤(rùn)角測(cè)量發(fā)現(xiàn),2-甲基丙烯酸羥乙酯可以使硅氧烷彈性體保持長(zhǎng)久的親水表面。
7 眼科藥物載體(Ophthalmic drug carriers)
基于角膜接觸鏡的眼藥緩釋水凝膠材料主要包括PHE-MA水凝膠、硅氧烷水凝膠、分子印跡聚合物水凝膠、含離子配體的水凝膠。PHEMA除了可以作為角膜接觸鏡片、支架材料外,還可以作為眼科藥物載體。Ging-Ho Hsiue等研究指出,以PHEMA作為毛果蕓香堿(Pilocarpine)藥物載體可提高該藥物的生物相容性,延長(zhǎng)藥物在眼部的停留時(shí)間。體外藥物釋放試驗(yàn)結(jié)果表明,毛果蕓香堿可以從PHE-MA中持續(xù)釋放24h。
白兔眼內(nèi)壓力測(cè)試結(jié)果表明,眼內(nèi)壓力下降得非常明顯并且藥物作用時(shí)間超過(guò)了48h。由此可見(jiàn)PHEMA是一種很有前途的眼科藥物載體。C.C.S.Karl-gard等研究了含硅水凝膠角膜接觸鏡以及含有HEMA的水凝膠角膜接觸鏡對(duì)色甘酸鈉等藥物的吸收與釋放性能,發(fā)現(xiàn)藥物的吸收速度較快,并且藥物的吸收與釋放性能與水凝膠材料的離子化程度、含水量以及硅氧烷含量有關(guān)。為了 提高角膜接觸鏡的藥物吸收能力,Siddarth Venkatesh等采用分子印跡技術(shù)合成了具有特異識(shí)別功能的poly(AA-co-AM-co-NVP-co-HEMA-co-PEG200DMA)水凝膠材料,發(fā)現(xiàn)采用該材料制造的角膜接觸鏡對(duì)Ketotifen fumarate的吸收能力比對(duì)照材料高6倍,藥物的持續(xù)釋放時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)5天。
8 結(jié)語(yǔ)
生物醫(yī)學(xué)材料學(xué)在眼科領(lǐng)域上的應(yīng)用為眼科學(xué)、眼科保健學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科的發(fā)展提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ),反過(guò)來(lái)這些學(xué)科又促進(jìn)了材料學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展,從而不斷使新的或改良的眼科材料應(yīng)用到眼科治療與保健的領(lǐng)域中去。生物醫(yī)用材料用于眼科領(lǐng)域,不同的用途有著不同的要求,如人工晶體要求折射率高、硬度適中,人工角膜要求透光度高、透氣性好、細(xì)胞親和性好等。
總的來(lái)說(shuō),對(duì)于理想的眼科材料,要求物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好、無(wú)抗原性、無(wú)排斥反應(yīng)、組織耐受性好、無(wú)刺激性、植入眼內(nèi)無(wú)不舒適感,用于不同用途應(yīng)具有各自適宜的特性等。近20年來(lái),隨著科學(xué)技術(shù)的革新和眼科學(xué)的飛速進(jìn)展,人們對(duì)眼科材料的要求越來(lái)越高,需要更好的功能性眼科生物材料應(yīng)用到眼科的各個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中。但目前還有相當(dāng)一部分的眼科材料仍未達(dá)到理想化,故尋找新技術(shù)與新方法,不斷改良現(xiàn)有的眼科材料或是制備新型的功能性眼科材料是當(dāng)今生物材料研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
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（責(zé)任編輯：xu）
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