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  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授課題組在Nature Communications（自然通訊）上發(fā)表DNA納米技術(shù)賦能核酸藥物精準(zhǔn)遞送的研究。天津大學(xué)化工學(xué)院李鳳副教授和碩士研究生余文婷為共同第一作者。相關(guān)成果已申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等資助支持。

  在細(xì)胞中，生物分子通常被限定在特定區(qū)域進(jìn)行高效有序的生化反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為限域效應(yīng)。限域效應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)高效進(jìn)行的重要基礎(chǔ)。例如，限域效應(yīng)有助于生物分子折疊構(gòu)象的穩(wěn)定，增強(qiáng)生化反應(yīng)活性，影響生化反應(yīng)平衡，使多種生化過(guò)程同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行等。受到細(xì)胞內(nèi)限域現(xiàn)象的啟發(fā)，科學(xué)家們嘗試在非生命系統(tǒng)中建立納米限域系統(tǒng)用于調(diào)控生化反應(yīng)平衡和生物分子的組裝等。

  脫氧核糖核酸（DNA）作為天然的生物大分子，具有序列可編程性、分子識(shí)別性和可調(diào)控的生物功能，可作為生物材料組裝基元，通過(guò)材料的精準(zhǔn)合成實(shí)現(xiàn)功能集成傳導(dǎo)，達(dá)到結(jié)構(gòu)、功能與應(yīng)用的精準(zhǔn)適配（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年來(lái)，DNA材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是核酸藥物遞送中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。然而，DNA材料的功能拓展性仍存在較大挑戰(zhàn)，亟需發(fā)展新的材料組裝方法。

  仰大勇教授課題組利用DNA的可編程性精準(zhǔn)組裝和刺激響應(yīng)特性，發(fā)展了聚合物納米限域空間內(nèi)DNA動(dòng)態(tài)組裝策略，克服了DNA功能拓展的局限性，實(shí)現(xiàn)了時(shí)空可控的核酸藥物在靶細(xì)胞內(nèi)的精準(zhǔn)遞送和高效基因調(diào)控。作者首先利用沉淀聚合法制備了DNA-I交聯(lián)的聚合物納米框架。隨后，合成了處于亞穩(wěn)態(tài)的發(fā)卡DNA H1和H2。H1和H2在無(wú)引發(fā)鏈DNA-I存在時(shí)穩(wěn)定共存；加入DNA-I交聯(lián)的聚合物納米框架后，DNA-I引發(fā)H1和H2發(fā)卡結(jié)構(gòu)交替打開(kāi)雜交，利用蘊(yùn)藏在H1和H2發(fā)卡結(jié)構(gòu)中的勢(shì)能克服聚合物框架的空間位阻，實(shí)現(xiàn)納米限域空間內(nèi)DNA的級(jí)聯(lián)組裝。整個(gè)組裝過(guò)程在室溫下完成，無(wú)需生化酶的參與。將H2的粘性末端設(shè)計(jì)為ATP適配體序列，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)與核酸藥物（如siRNA）高效連接，實(shí)現(xiàn)siRNA隨H1和H2的級(jí)聯(lián)雜交反應(yīng)在聚合物納米限域空間的高效負(fù)載。ATP適配體序列在細(xì)胞內(nèi)ATP競(jìng)爭(zhēng)下發(fā)生變構(gòu)，實(shí)現(xiàn)siRNA的特異性可控釋放。此外，聚合物納米框架保護(hù)DNA不被核酸酶降解，提高核酸藥物穩(wěn)定性。更重要的是，聚合物納米框架易于實(shí)現(xiàn)苯硼酸等多種功能基團(tuán)的修飾，從而實(shí)現(xiàn)靶細(xì)胞的特異性識(shí)別和可調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，極大拓展了納米組裝體系的生物功能，彌補(bǔ)了DNA材料功能拓展的局限性。

圖1. 聚合物納米限域空間內(nèi)DNA動(dòng)態(tài)組裝策略實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的siRNA高效組裝和響應(yīng)性精準(zhǔn)釋放。A）DNA交聯(lián)的聚合物納米框架的制備。B）聚合物框架內(nèi)DNA級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)siRNA高效負(fù)載。C）細(xì)胞內(nèi)ATP觸發(fā)的DNA拓?fù)渥儤?gòu)實(shí)現(xiàn)siRNA精準(zhǔn)可控釋放。

  該工作發(fā)展的聚合物納米限域空間DNA動(dòng)態(tài)組裝策略充分融合了DNA和聚合物各自的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可拓展用于多種核酸藥物時(shí)空可編程的組裝（負(fù)載）和解組裝（釋放），有望推動(dòng)核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

  論文信息：Feng Li?, Wenting Yu?, Jiaojiao Zhang, Yuhang Dong, Xiaohui Ding, Xinhua Ruan, Zi Gu, Dayong Yang*, Spatiotemporally programmable cascade hybridization of hairpin DNA in polymeric nanoframework for precise siRNA delivery, Nature Communications, 2021, 12, 1138.

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21442-7

  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA功能材料智能制造，利用材料化學(xué)的手段理解生命系統(tǒng)運(yùn)行機(jī)制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。

  課題組主頁(yè)：http://yanglab-dna.com/