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  細(xì)胞是一種活性軟材料，表現(xiàn)出兼具固體彈性和流體粘性的力學(xué)特性。諸多實(shí)驗(yàn)表明，在10^-2 - 10² Hz的低頻范圍內(nèi)，細(xì)胞的復(fù)模量是關(guān)于頻率的弱冪律形式，此時(shí)，儲(chǔ)能模量和耗能模量的標(biāo)度律指數(shù)近似，都集中在0.1 ~ 0.3范圍內(nèi)。然而，隨著頻率的進(jìn)一步增加，細(xì)胞的復(fù)模量與頻率之間的弱冪律關(guān)系被打破，耗能模量對(duì)頻率的依賴高于儲(chǔ)能模量。目前，關(guān)于細(xì)胞的粘彈性力學(xué)響應(yīng)的研究主要考慮其在階躍應(yīng)力下的蠕變響應(yīng)、階躍應(yīng)變作用下的松弛響應(yīng)以及其在低頻情況下的復(fù)模量變化，針對(duì)細(xì)胞高頻下的粘彈性力學(xué)響應(yīng)研究較少。此外，細(xì)胞在低頻和高頻下粘彈性力學(xué)響應(yīng)的差異以及其潛在的形成機(jī)制尚不清楚。

  為了探究細(xì)胞在不同頻率尺度下的流變學(xué)行為，西安交通大學(xué)徐光魁教授聯(lián)合南洋理工大學(xué)高華健教授通過考慮細(xì)胞骨架的多級(jí)結(jié)構(gòu)特征，建立了細(xì)胞的自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型（圖 1），結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在低頻率下，細(xì)胞的儲(chǔ)能模量和耗能模量均表現(xiàn)出對(duì)頻率的弱冪律依賴性；在高頻下，儲(chǔ)能模量近似為常數(shù)，而耗能模量與頻率成線性關(guān)系。此外，自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型的轉(zhuǎn)折頻率可以描述不同細(xì)胞狀態(tài)或類型的粘彈性力學(xué)響應(yīng)差異，還可以定量地表征惡性腫瘤細(xì)胞與健康細(xì)胞的差異。

自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型在不同頻率尺度下的動(dòng)力學(xué)行為

  細(xì)胞的流變學(xué)行為從低頻到高頻發(fā)生了極大的變化，理解細(xì)胞在不同頻率尺度下的流變學(xué)行為對(duì)于理解細(xì)胞分化、識(shí)別以及診斷等具有非常重要的意義。基于自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型可以得到細(xì)胞在不同頻率尺度下的流變學(xué)特性。在低頻情況下， 頻率足夠小時(shí)（），細(xì)胞的復(fù)模量可以簡(jiǎn)化為：，高頻下，細(xì)胞的復(fù)模量則可以簡(jiǎn)化為：。通過對(duì)自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)在不同頻率尺度下的流變學(xué)行為（圖 2 ）分析可以發(fā)現(xiàn)：對(duì)于每一級(jí)結(jié)構(gòu)模型，低頻下其儲(chǔ)能模量和耗能模量均為頻率的冪律形式。而當(dāng)頻率足夠大時(shí)，其儲(chǔ)能模量趨于常數(shù)，而耗能模量則正比于加載頻率。此外，對(duì)于第三級(jí)結(jié)構(gòu)模型來說，在低頻下耗能模量要遠(yuǎn)小于儲(chǔ)能模量，而隨著頻率的增加，由于儲(chǔ)能模量不再增加，而耗能模量隨頻率的增加迅速增加，這使得儲(chǔ)能模量與耗能模量會(huì)相交于一點(diǎn)，之后耗能模量逐步高于儲(chǔ)能模量。這個(gè)交叉點(diǎn)具有非常重要的意義，該點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的標(biāo)度律指數(shù)為0.5，它代表了細(xì)胞粘彈性特性更像流體和更像固體的臨界點(diǎn)，交叉點(diǎn)之前，儲(chǔ)能模量高于耗能模量，細(xì)胞更像固體；交叉點(diǎn)之后，細(xì)胞的粘性占據(jù)主導(dǎo)，細(xì)胞更像流體。從復(fù)模量的結(jié)果來看，多級(jí)結(jié)構(gòu)的自相似性不僅僅體現(xiàn)在它們具有相似的結(jié)構(gòu)特征，其流變學(xué)特性也具有自相似性。

圖 2 自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型在不同頻率下的流變學(xué)行為

不同細(xì)胞在不同頻率尺度下的動(dòng)力學(xué)行為

  細(xì)胞在不同時(shí)間尺度上表現(xiàn)出不同的力學(xué)特性，因此相應(yīng)地，細(xì)胞在不同頻率尺度內(nèi)所表現(xiàn)出的力學(xué)特性也是不同的。細(xì)胞的粘彈性力學(xué)響應(yīng)是由細(xì)胞骨架的力學(xué)性能、結(jié)構(gòu)以及外部壓力引起的生物化學(xué)變化決定的。在不同的頻率或者時(shí)間尺度上不同的機(jī)制支配著細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)行為，因此獲得完整的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)行為特性是極為重要的。目前，關(guān)于細(xì)胞在不同頻率或時(shí)間尺度下的力學(xué)特性的劃分問題并不明確。這里，通過結(jié)合細(xì)胞的自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型根據(jù)頻域內(nèi)細(xì)胞的復(fù)模量以及損耗角正切值的變化可以將多種不同細(xì)胞在頻域內(nèi)的粘彈性力學(xué)行為劃分為三個(gè)區(qū)域。如圖3所示，他們以人氣道平滑肌細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞為例，給出了細(xì)胞在頻域內(nèi)的流變學(xué)特性的區(qū)域劃分示意圖。總體來看，細(xì)胞在整個(gè)頻率范圍內(nèi)的流變行為可以分為三個(gè)區(qū)域：損耗角正切為常值（區(qū)域I），損耗角正切大于1（區(qū)域III）以及過渡區(qū)域（區(qū)域II）。區(qū)域I所對(duì)應(yīng)的頻率較低（HASM細(xì)胞為10^-2-10¹ Hz；BEAS-2B細(xì)胞為10^-1-10¹ Hz），此時(shí)，細(xì)胞的儲(chǔ)能模量和耗能模量均表現(xiàn)出對(duì)頻率的弱冪律依賴，（HASM細(xì)胞的標(biāo)度律指數(shù)為0.16，BEAS-2B細(xì)胞為0.20）。對(duì)于大部分細(xì)胞來講，標(biāo)度律指數(shù)的范圍在在0.1和0.3之間，所對(duì)應(yīng)的損耗角正切值也為常數(shù)。此時(shí)，細(xì)胞的力學(xué)特性更接近于固體。在區(qū)域II中，頻率進(jìn)一步增加（HASM細(xì)胞為10¹ - 10³ Hz；BEAS-2B細(xì)胞為10¹ – 10² Hz），損耗角正切也隨之增加，這意味著耗能模量的增加速度比儲(chǔ)能模量快。在區(qū)域II中，盡管細(xì)胞的標(biāo)度律指數(shù)仍小于0.5，但是其表現(xiàn)出了由更像固體的特性向更像流體特性的轉(zhuǎn)變趨勢(shì)。在區(qū)域III中，此時(shí)的頻率足夠高（HASM細(xì)胞>10³ Hz；BEAS-2B細(xì)胞>10² Hz），這使得耗能模量高于儲(chǔ)能模量高，此時(shí)，細(xì)胞開始表現(xiàn)出更接近流體的性質(zhì)。隨著頻率的進(jìn)一步增加，儲(chǔ)能模量逐漸趨近于常值，而耗能模量則正比于頻率。

圖 3 細(xì)胞在不同頻率尺度下的粘彈性力學(xué)響應(yīng)及其分區(qū)

良性和惡性腫瘤細(xì)胞的流變學(xué)響應(yīng)

  疾病不僅會(huì)引起生物和功能的改變，而且會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的物理和結(jié)構(gòu)特征的異常。目前對(duì)疾病的研究主要集中在分子學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)和病理學(xué)方面，而針對(duì)細(xì)胞力學(xué)特性的改變較少。最近對(duì)各種人類疾病的病理生理學(xué)研究表明，其病因可能是由于細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和力學(xué)特性的差異以及異常的力學(xué)傳導(dǎo)，這些力學(xué)特性變化不僅引起了疾病狀態(tài)下生理功能的崩潰，還影響了細(xì)胞感知機(jī)械信號(hào)并將其轉(zhuǎn)化為生化反應(yīng)的能力。從生物力學(xué)的角度研究人類疾病，可以更好地理解各種人類疾病的病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制，因?yàn)榘l(fā)生在分子和細(xì)胞水平上的變化會(huì)影響到宏觀水平上的變化，并可以與之相關(guān)聯(lián)，細(xì)胞力學(xué)改變可能對(duì)癥狀和病理生理學(xué)結(jié)果有直接貢獻(xiàn)，這將為評(píng)估疾病的發(fā)生或發(fā)展以及確定治療干預(yù)的目標(biāo)提供一種替代的、更好的方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明細(xì)胞在癌變過程中力學(xué)性能也發(fā)生著巨大的變化，特別是在高頻下正常和惡性腫瘤細(xì)胞的流變學(xué)特性表現(xiàn)出顯著的差異。以往的研究中主要集中在對(duì)比細(xì)胞彈性模量的差異，對(duì)于流變學(xué)特性的研究不夠深入。因此，基于自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型對(duì)比分析了正常細(xì)胞MCF10A和惡性腫瘤細(xì)胞MCF7的流變學(xué)差異。如圖 4 所示，自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型可以很好地表征兩種細(xì)胞的復(fù)模量和損耗角正切值隨頻率的變化，二者的力學(xué)性能顯示出極大的差異。惡性腫瘤細(xì)胞的粘性系數(shù)與正常細(xì)胞相比略有減小，惡性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞骨架的紊亂和解聚導(dǎo)致了細(xì)胞骨架三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的極大破壞，使得從2.46 kPa幾乎下降到0。低頻下，普通細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的損耗角正切值略有差別，惡性腫瘤細(xì)胞由于粘性略高，因此其損耗角正切值略高于正常細(xì)胞。除了力學(xué)性能參數(shù)之外，二者的轉(zhuǎn)折頻率也具有明顯的差異，惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)折頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通細(xì)胞的轉(zhuǎn)折頻率（圖 5）。轉(zhuǎn)折頻率是通過力學(xué)性能參數(shù)來得到的，可以將剛度與粘度的差異性放大，從而更好地描述細(xì)胞之間的差異。使用自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型對(duì)腫瘤細(xì)胞的流變學(xué)特性進(jìn)行表征可以用力學(xué)性能參數(shù)定量地表示其與正常細(xì)胞之間的差異。將粘彈性力學(xué)參數(shù)（、、、以及等）與生物因素聯(lián)系起來，將更為接近使用力學(xué)指標(biāo)作為早期癌癥診斷的標(biāo)志。

圖 4 自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)模型與實(shí)驗(yàn)所得到的MCF10A和MCF7細(xì)胞的復(fù)模量和損耗角正切值結(jié)果對(duì)比

  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn6093