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  傷口閉合在外科手術(shù)中至關(guān)重要。臨床上，60％的傷口在手術(shù)后通過(guò)縫合或釘固定。由于軟組織的脆弱性和局部應(yīng)力，機(jī)械閉合可能導(dǎo)致二次損傷，并且需要拆除不可降解的縫合線或釘。迄今為止，大多數(shù)可用粘合劑都有局限性。例如，最廣泛使用的商業(yè)合成粘合劑，氰基丙烯酸酯，具有優(yōu)異的粘合強(qiáng)度，但其不可忽視的細(xì)胞毒性是主要關(guān)注的問(wèn)題，且其彈性差不能適應(yīng)關(guān)節(jié)皮膚等活動(dòng)度較大的軟組織黏附。與氰基丙烯酸酯相比，纖維蛋白膠具有良好的生物相容性。然而，由于其粘合強(qiáng)度低，使用時(shí)只能作為縫線的輔助使用，并不建議單獨(dú)使用，從而限制了它的應(yīng)用。理想的醫(yī)用膠粘劑的基本特征應(yīng)包含強(qiáng)的黏附力、良好的生物相容性、低成本和簡(jiǎn)單的生產(chǎn)制備工藝。
  重慶醫(yī)科大學(xué)張曦木博士團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了一種用于傷口愈合的基于大鯢皮膚分泌物（the skin secretion of Andrias davidianus，SSAD）的組織粘合劑，SSAD生物膠具有較高的黏附強(qiáng)度，并能保持粘結(jié)界面的柔韌性，可以促進(jìn)皮膚傷口的愈合并在三周內(nèi)完全降解。該研究近期發(fā)表在Advanced Functional Materials 上。
  據(jù)《本草經(jīng)集注》記載，中國(guó)人大約1600年前的南北時(shí)期就用大鯢的皮膚分泌物來(lái)治療燒傷。大鯢皮膚的皮膚腺體在受到刺激時(shí)會(huì)分泌白色粘液。收集黏液純化，冷凍干燥、研磨后即可得到SSAD 。其主要成分是蛋白質(zhì)、氨基酸、粘多糖及抗菌肽等。
  在體外使用豬皮做為基質(zhì)，測(cè)量其粘附性能，結(jié)果表明對(duì)于邊緣到邊緣的粘合，SSAD在剪切粘合力為26.66±8.22 kPa，與氰基丙烯酸酯（40.71±3.71 kPa）相比無(wú)明顯差異，明顯高于纖維蛋白膠的粘合力（3.76±0.16  kPa），且在搭接剪切試驗(yàn)和三點(diǎn)彎實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證明了SSAD在將皮下脂肪組織連接在一起的優(yōu)越性和其所提供的柔軟的結(jié)合。

圖1. SSAD與氰基丙烯酸酯和纖維蛋白膠的體外黏附性能。圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.

  使用SD大鼠皮膚背部切口模型，評(píng)價(jià)SSAD的體內(nèi)粘附性能，在操作過(guò)程中，拍攝紅外熱圖像以記錄溫度變化。根據(jù)拍照觀察，氰基丙烯酸酯產(chǎn)生熱量，使其溫度從34.2±1.6 ℃升至43.2±0.8 ℃，遠(yuǎn)高于其他組的溫度升高。大體圖顯示SSAD治療組幾乎沒(méi)有疤痕形成，在所有組中顯示出最佳的治愈效果。從術(shù)后5天的染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)SSAD處理后，切口基底膜連續(xù)融合，組織無(wú)深孔，而其余對(duì)照組可以看見明顯的瘢痕、裂隙或是殘余的材料。

圖2. SSAD的體內(nèi)黏附效果。圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.

  促進(jìn)傷口愈合對(duì)粘合劑來(lái)說(shuō)也十分重要，為此，作者使用STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的皮膚全層缺損評(píng)價(jià)了SSAD的促皮膚再生能力。由圖3可得出結(jié)論，SSAD促進(jìn)傷口閉合并改善傷口的外觀，而未治療的瘢痕更大并且持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。組織學(xué)染色和免疫熒光染色進(jìn)一步顯示SSAD處理組觀察到毛囊、皮脂腺等皮膚附屬器的再生和誘導(dǎo)形成更成熟的肉芽組織，其具有比正常皮膚更多的血管。在該研究工作中，SSAD的促皮膚再生的能力主要?dú)w因于：（1）SSAD含有10種與傷口愈合有關(guān)的蛋白質(zhì)；（2）在三種兩棲類動(dòng)物（包括大鯢）的皮膚粘液中鑒定出五十六種不同類別的五十種抗菌肽，其中一種對(duì)細(xì)菌的發(fā)育有明顯的抑制作用；（3）與未經(jīng)處理的缺損的硬而干燥的表面相比，SSAD可以保持傷口濕潤(rùn)并有效地保留生物活性細(xì)胞因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等在初始階段促進(jìn)傷口愈合。

圖3. 評(píng)估全層皮膚傷口在體內(nèi)的愈合速度和質(zhì)量。圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.

  作者將SSAD水凝膠皮下植入SD大鼠中以評(píng)估其降解、宿主免疫應(yīng)答和與局部組織的相互作用。觀察到植入部位SSAD水凝膠的逐漸減少，在第21天，未發(fā)現(xiàn)SSAD水凝膠和炎性細(xì)胞，這表明SSAD水凝膠可以在體內(nèi)完全降解。該時(shí)間也與皮膚愈合階段I-II（2-3周）所需的時(shí)間線一致。針對(duì)炎性細(xì)胞表面標(biāo)志物的免疫熒光染色表明，隨著時(shí)間的推移，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量均減少，并且在第21天幾乎完全消失。

圖4. SSAD水凝膠在SD大鼠皮下植入模型體內(nèi)的生物相容性和降解。圖片來(lái)源：Adv. Funct. Mater.

總結(jié)
  該研究工作首次報(bào)道了一種用于傷口愈合應(yīng)用的未經(jīng)修飾的基于SSAD的組織粘合劑。SSAD可以快速（<30 s）關(guān)閉大鼠出血性皮膚切口并有效治愈糖尿病SD大鼠的全皮缺損。此外，SSAD可在3周內(nèi)在體內(nèi)徹底降解，伴有輕度炎癥。預(yù)計(jì)SSAD的低成本、環(huán)保生產(chǎn)、促進(jìn)傷口愈合能力和良好的生物相容性為無(wú)縫線傷口閉合提供了一種有前景和實(shí)用的選擇。目前的研究所示SSAD可能會(huì)克服目前使用的外科膠水相關(guān)的一些限制，并且可能用于治療其他內(nèi)部精細(xì)器官和組織上的傷口。
  該文的第一作者和通訊作者單位均為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院。其中，重慶醫(yī)科大學(xué)鄧君、湯穎穎和陸軍軍醫(yī)大學(xué)的張慶博士為該文的共同一作，重慶醫(yī)科大學(xué)的張曦木、哈佛醫(yī)學(xué)院的Yu Shrike Zhang和重慶醫(yī)科大學(xué)的張紅梅為該文的共同通訊作者。

  論文鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201809110