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  海洋蛋白質(zhì)粘合劑通過(guò)表面暴露的疏水域與粘合基團(tuán)介導(dǎo)界面相互作用，并借助內(nèi)在無(wú)序的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)維持凝聚網(wǎng)絡(luò)，從而展現(xiàn)出強(qiáng)勁的濕態(tài)粘附力。然而，在常規(guī)蛋白質(zhì)體系中復(fù)現(xiàn)這些特性仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在界面處穩(wěn)定疏水殘基及提升網(wǎng)絡(luò)內(nèi)聚力方面。本研究提出一種通用策略，開(kāi)發(fā)出基于展開(kāi)蛋白質(zhì)的粘合劑：利用具有柔性長(zhǎng)鏈和高電荷密度的聚電解質(zhì)實(shí)現(xiàn)“鎖定”。聚電解質(zhì)與展開(kāi)蛋白質(zhì)之間顯著增強(qiáng)的靜電與氫鍵相互作用，使其既能穩(wěn)定展開(kāi)蛋白質(zhì)暴露的疏水殘基，又能通過(guò)鏈纏結(jié)增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)聚力。這種聚電解質(zhì)-鎖定的分子工程策略為設(shè)計(jì)具有優(yōu)異濕粘附性能的蛋白質(zhì)基粘合劑提供了通用框架。

  2025年12月22日，該研究成果以“A Universal Polyelectrolyte-Locking Strategy: From Common Proteins to Stable Unfolded Protein-Based Adhesives for Rapid and Robust Tissue Sealing”為題發(fā)表在Advanced Materials（Adv. Mater.，DOI：10.1002/adma.202511921）。浙江大學(xué)毛崢偉教授和余麗莎研究員是論文的通訊作者。

  大多普通蛋白質(zhì)同時(shí)包含疏水殘基和粘附功能基團(tuán)（如極性/帶電氨基酸），但在天然折疊狀態(tài)下，疏水殘基始終嵌入緊湊的三級(jí)結(jié)構(gòu)中，有序的二級(jí)結(jié)構(gòu)則限制了鏈的流動(dòng)性。先前研究表明，化學(xué)變性劑（如三（2-羧乙基）膦、三氟乙醇、尿素）可通過(guò)蛋白質(zhì)展開(kāi)暫時(shí)暴露疏水域和粘附基團(tuán)。然而，這些小分子在水中會(huì)快速擴(kuò)散，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)疏水坍塌和聚集，最終破壞界面疏水性維持機(jī)制（圖1A，B）。因此，普通蛋白質(zhì)要模擬海洋蛋白質(zhì)粘合劑面臨兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：1）穩(wěn)定暴露疏水殘基以實(shí)現(xiàn)持久的排界面液體作用；2）展開(kāi)蛋白質(zhì)有效鏈纏結(jié)以實(shí)現(xiàn)能量耗散。

  在本研究中，毛崢偉教授課題組開(kāi)發(fā)了一種通用的聚電解質(zhì)-鎖定策略，利用高電荷且柔性的聚電解質(zhì)鎖定展開(kāi)蛋白質(zhì)暫時(shí)暴露的疏水殘基。還原天然蛋白質(zhì)中的二硫鍵會(huì)產(chǎn)生亞穩(wěn)態(tài)展開(kāi)構(gòu)象，使疏水殘基和粘附性官能團(tuán)暴露于表面（圖1A）。聚電解質(zhì)借助分子間相互作用（如靜電作用、氫鍵）穩(wěn)定其展開(kāi)狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)雙重“鎖定”：（i）維持表面疏水性；（ii）實(shí)現(xiàn)展開(kāi)蛋白鏈有效纏結(jié)（圖1C）。所構(gòu)建的粘合劑能實(shí)現(xiàn)快速抗界面液體密封：表面疏水基團(tuán)通過(guò)界面疏水性排界面血液或體液，使粘合基團(tuán)與組織表面形成穩(wěn)定粘附；而聚電解質(zhì)鎖定的展開(kāi)蛋白鏈纏結(jié)則增強(qiáng)了內(nèi)聚性能（圖1D）。

圖1. 穩(wěn)定的展開(kāi)蛋白基粘合劑設(shè)計(jì)。

  本研究首先選用了牛血清白蛋白（BSA）和聚丙烯酸（PAA）分別作為模型蛋白質(zhì)和聚電解質(zhì)構(gòu)建代表性組織粘合劑（UBSA-PAA）。分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果初步證明了：聚電解質(zhì)通過(guò)靜電作用、氫鍵作用以及對(duì)疏水坍塌的熵限制，穩(wěn)定了亞穩(wěn)態(tài)展開(kāi)蛋白質(zhì)疏水殘基的暴露，從而為聚電解質(zhì)-鎖定的展開(kāi)蛋白質(zhì)粘合劑建立了機(jī)制基礎(chǔ)（圖2）。

圖2. 通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬構(gòu)建穩(wěn)定的展開(kāi)蛋白基粘合劑。

  接著，本研究設(shè)計(jì)并制備了穩(wěn)定的展開(kāi)蛋白基粘合劑UBSA-PAA（圖3）。展開(kāi)蛋白質(zhì)（UBSA）和PAA間具有顯著增強(qiáng)的結(jié)合親和力，其結(jié)合親和力常數(shù)比原始蛋白質(zhì)（BSA）和PAA之間的高出近兩個(gè)數(shù)量級(jí)（1.05×10⁸ M^-1 vs. 1.51×10⁶ M^-1）�；诖怂鶚�(gòu)建的穩(wěn)定展開(kāi)蛋白基粘合劑實(shí)現(xiàn)了卓越的表面疏水性（水接觸角>90°）與內(nèi)聚強(qiáng)度。優(yōu)化后的UBSA-PAA粘合劑對(duì)新鮮大鼠器官（包括心臟、脾臟、肺和腎臟）表現(xiàn)出強(qiáng)勁的粘附力，并在濕豬皮上的搭接剪切（剪切強(qiáng)度：63.07 ± 6.52 kPa）、T型剝離粘附（界面韌性：86.07 ± 24.68 J m^?2）及拉伸粘附測(cè)試（拉伸強(qiáng)度：104.50 ± 3.65 kPa)）中均展現(xiàn)出優(yōu)異的粘附性能，是商業(yè)纖維蛋白膠的3倍以上（圖4）。以上結(jié)果充分說(shuō)明了聚電解質(zhì)-鎖定策略的優(yōu)勢(shì)。

圖3. 穩(wěn)定的展開(kāi)蛋白基粘合劑的設(shè)計(jì)與制備。

圖4. 粘附性能

  此外，本研究系統(tǒng)性地評(píng)估了UBSA-PAA體系之外的多種蛋白質(zhì)-聚電解質(zhì)組合，驗(yàn)證了聚電解質(zhì)-鎖定策略的普適性。所有展開(kāi)蛋白基粘合劑均展現(xiàn)出優(yōu)于對(duì)應(yīng)原始蛋白質(zhì)-聚電解質(zhì)組的表面疏水性、內(nèi)聚強(qiáng)度及粘附性能（圖5）。

圖5. 聚電解質(zhì)-鎖定設(shè)計(jì)策略的普適性

  通過(guò)大鼠皮下植入模型研究了UBSA-PAA粘合劑體內(nèi)生物降解性和生物相容性（圖6）。UBSA-PAA植入物呈現(xiàn)漸進(jìn)性質(zhì)量損失，植入8周后幾乎完全降解。組織學(xué)評(píng)估顯示輕度炎癥反應(yīng)，與商用纖維蛋白膠觀察到的異物反應(yīng)相似。CD68與CD的定量免疫熒光分析顯示，UBSA-PAA組與纖維蛋白膠組的表達(dá)水平相當(dāng)。這些綜合評(píng)估證實(shí)，UBSA-PAA粘合劑兼具可降解特性與優(yōu)良相容性，滿足臨床粘合劑應(yīng)用的核心標(biāo)準(zhǔn)。止血性能通過(guò)在兩種肝臟出血模型（失血量減少92–95%，止血時(shí)間＜10秒，圖7）和一種嚴(yán)重股動(dòng)脈出血模型（失血量減少88%，止血時(shí)間＜50秒）中得到驗(yàn)證：與市售纖維蛋白膠相比，UBSA-PAA表現(xiàn)出抗血液沖刷、快速且牢固的密封能力。

圖6. 生物相容性與生物降解性

圖7. 大鼠肝臟出血模型的體內(nèi)止血封堵

  本研究致力于解決蛋白質(zhì)基粘合劑設(shè)計(jì)中的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：通過(guò)聚電解質(zhì)鎖定展開(kāi)蛋白質(zhì)以穩(wěn)定其暫時(shí)暴露的疏水殘基，同時(shí)提升材料的本體內(nèi)聚性能。以往研究雖利用蛋白質(zhì)變性暫時(shí)暴露疏水區(qū)域，但由于缺乏有效的穩(wěn)定機(jī)制，其在濕態(tài)環(huán)境中的應(yīng)用受到限制。聚電解質(zhì)-鎖定策略通過(guò)將展開(kāi)蛋白與聚電解質(zhì)協(xié)同結(jié)合克服了這一局限。二者之間優(yōu)化的靜電相互作用與氫鍵實(shí)現(xiàn)了雙重功能：在生物界面處穩(wěn)定疏水殘基，并通過(guò)鏈纏結(jié)增強(qiáng)內(nèi)聚力。該方法的普適性源于其基本設(shè)計(jì)原則：（i）聚電解質(zhì)鏈的柔性及電荷密度與展開(kāi)蛋白的結(jié)構(gòu)特征相匹配；（ii）界面疏水性與本體內(nèi)聚性能協(xié)同結(jié)合，從而既能抵抗界面液體干擾，又能防止材料本體失效。本研究通過(guò)證明合適的聚電解質(zhì)可將亞穩(wěn)態(tài)展開(kāi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為功能性生物材料，為設(shè)計(jì)類海洋蛋白基粘合劑建立了一個(gè)可推廣的通用框架。

  該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和浙江省中央指導(dǎo)地方科技發(fā)展專項(xiàng)資金的資助。

  論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202511921