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  納米藥物憑借其較好的靶向性在腫瘤的靶向治療中展現(xiàn)出巨大的希望，但是納米藥物在腫瘤部位的滯留時(shí)間短的問(wèn)題仍有待解決。如何對(duì)納米載體進(jìn)行功能化，使其能靈活調(diào)控納米粒的尺寸，既能憑借較小的粒徑靶向腫瘤部位，又能在腫瘤部位原位增大粒徑而延長(zhǎng)滯留時(shí)間是目前亟需解決的一大難題。

  針對(duì)這一問(wèn)題，嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院陳剛主任、上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院崔文國(guó)教授和赫爾辛基大學(xué)Helder Santos教授聯(lián)合開發(fā)了一種光控粒徑可變的納米體系用于提高藥物在骨肉瘤部位的靶向滯留性。通過(guò)合成紫外敏感的DOX-NB-PEG作為聚合物載體和化療劑，上轉(zhuǎn)換顆粒UCNP作為光引發(fā)劑，ICG作為光治療劑和成像劑，利用UCNP表面修飾的PLGA與ICG和DOX端的交聯(lián)，自組裝形成可通過(guò)近紅外光在腫瘤部位原位調(diào)控粒徑大小的納米體系。它受到近紅外光激活后能自動(dòng)脫去表面的PEG，同時(shí)內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生聚集，形成粒徑更大的納米顆粒，延長(zhǎng)納米藥物在腫瘤部位的滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)骨肉瘤的靶向協(xié)同治療（圖1）。

圖1 (A) 光控納米體系的構(gòu)建以及光控粒徑變化過(guò)程；(B)光控納米體系用于腫瘤的協(xié)同治療過(guò)程

  研究表明，經(jīng)980納米近紅外光激活后，納米體系的內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生了響應(yīng)性聚集，形成粒徑更大的體系。同時(shí)，該納米體系進(jìn)一步接收到785納米的激光照射后，也能產(chǎn)生良好的光熱和光動(dòng)力治療的效果（圖2）。

圖2. (A) 上轉(zhuǎn)換顆粒UCNP；(B) UIDOP micelles；(C) 經(jīng)980 nm光激活后的UIDOP micelles (D)動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)粒徑；(E) 化學(xué)穩(wěn)定性；(F) DPBF探針測(cè)活性氧；(G) 光熱轉(zhuǎn)換效率實(shí)驗(yàn)；(H) 光熱效應(yīng)

  研究人員進(jìn)一步細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，UIDOP micelles經(jīng)980 nm近紅外光激活后，其表面PEG的脫落在一定程度上提高了藥物的細(xì)胞攝取量。此外，在受到進(jìn)一步785 nm光照射后，該體系也能抑制HUVEC細(xì)胞成管（圖3）。

圖3 (A) UIDOP micelles的細(xì)胞內(nèi)行為; (B) UIDOP micelles受到光照后抑制HUVEC成管

  在小動(dòng)物成像實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)980 nm光激活后形成的粒徑更大的納米體系在同一時(shí)間點(diǎn)時(shí)表現(xiàn)出更高的熒光信號(hào)值，延長(zhǎng)了藥物在腫瘤部位的滯留。熱成像實(shí)驗(yàn)也再次證明該體系在體內(nèi)所具有的光熱效應(yīng)（圖4）。

圖4 光控納米體系的相關(guān)體內(nèi)實(shí)驗(yàn).（A,B）活體成像實(shí)驗(yàn)；（C,D,E）離體組織分布研究；（F,G）熱成像研究

  在皮下瘤的小鼠骨肉瘤動(dòng)物模型中，UIDOP micelles/980/785 irradiation表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制腫瘤效果。相對(duì)比于其他組，UIDOP micelles/980/785 irradiation表現(xiàn)出明顯的組織損傷，同時(shí)通過(guò)免疫組化也發(fā)現(xiàn)，腫瘤增殖指標(biāo)Ki67的表達(dá)也大大下降。這個(gè)自組裝的納米體系在骨肉瘤靶向協(xié)同治療中展現(xiàn)出有效的治療效果，為腫瘤的靶向協(xié)同治療提供了一個(gè)有效的策略。

  以上相關(guān)成果發(fā)表在Advanced Functional Materials, 2021, 2101262上。該文章第一作者為羅歡歡、孔麗、張峰，通訊作者為陳剛主任、Helder Santos教授、崔文國(guó)教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202101262