澳門(mén)大學(xué)“春明糖水”團(tuán)隊(duì) Adv. Mater.：促毛囊再生寡糖生物材料

2023-08-19 來(lái)源：高分子科技

脫發(fā)已經(jīng)影響全球超過(guò)5千萬(wàn)人。然而，現(xiàn)有的臨床治療手段十分有限，植發(fā)的價(jià)格和痛苦也讓很多人望而卻步。開(kāi)發(fā)安全有效、機(jī)理明確的新方法促進(jìn)毛發(fā)再生，將具有顯著的臨床意義和商業(yè)價(jià)值。近日，澳門(mén)大學(xué)王春明教授，聯(lián)合南京大學(xué)董磊教授和溫州醫(yī)科大學(xué)肖健研究員團(tuán)隊(duì)，報(bào)導(dǎo)了一種經(jīng)酶解獲得的葡甘寡糖（OG6），可通過(guò)選擇性刺激CCL5趨化因子釋放從而調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)，以研究論文形式發(fā)表于Advanced Materials期刊。

在健康皮膚組織中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T_reg）在毛囊局部的聚集對(duì)于激活毛囊干細(xì)胞和促進(jìn)毛囊從休止期進(jìn)入生長(zhǎng)期非常重要。研究團(tuán)隊(duì)受皮膚組織在微生物侵襲的病理?xiàng)l件下招募T_reg平衡過(guò)度炎癥的機(jī)制啟發(fā)，希望可以引導(dǎo)這類細(xì)胞在毛囊附近聚集。然而，現(xiàn)有手段很難精確誘導(dǎo)組織局部釋放特定的趨化因子、并去招募特定的細(xì)胞；而通常會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化、釋放多種細(xì)胞因子及趨化因子，誘發(fā)炎癥或其他過(guò)度免疫反應(yīng)，影響治療效果和安全性。而且，直接釋放特定的細(xì)胞因子（通常以重組蛋白的形式），在體內(nèi)往往迅速擴(kuò)散和降解，如過(guò)量使用可帶來(lái)較強(qiáng)副作用。

該聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)近年來(lái)一直以葡甘聚糖為模式材料，探索可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境促進(jìn)組織修復(fù)的新方法。研究者觀察到，其他存在于微生物、或哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)中的多糖分子，常表現(xiàn)出“活性掩蓋”的現(xiàn)象：即某個(gè)多糖整體表現(xiàn)出一種活性（或甚至沒(méi)有活性），但其不同片段可能具有顯著不同（甚至是截然相反的）的另一種活性；他們猜想特定片段的特定活性，在較高聚合度的狀態(tài)下或被“掩蓋”(masked)，而通過(guò)剝離和篩選得到這些片段可能會(huì)揭開(kāi)（unmask）這些功能。在嘗試了多種糖苷酶對(duì)長(zhǎng)度為約400個(gè)糖單元的葡甘聚糖原料進(jìn)行降解分析之后，他們選取一種纖維素酶（EC 232-734-4），經(jīng)過(guò)不同時(shí)間的降解可獲得不同組合的降解產(chǎn)物。有趣的是，基因芯片數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)命名為OG6的組分，可刺激小鼠骨髓來(lái)源原代巨噬細(xì)胞選擇性釋放CCL5趨化因子，而同時(shí)保持其他的因子處于較低的表達(dá)狀態(tài)，更不會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞朝任何炎性/抑炎性表型極化。然而，降解所獲得的更“大”（如15個(gè)糖單元；GM15）或更“小”（如OG1-OG5）的其他組分，要么無(wú)法上調(diào)趨化因子的表達(dá)，要么可同時(shí)刺激多種因子的分泌，均缺乏OG6所具備的選擇性調(diào)節(jié)功能（圖1）。

圖1. 研究者通過(guò)纖維素酶（EC 232-734-4）降解高聚合度的葡甘聚糖可獲得不同大小的較低聚合度的多/寡糖組分，其中OG6可刺激小鼠骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞分泌CCL5，但不顯著影響其他趨化因子或與細(xì)胞極化相關(guān)的基因表達(dá)。

在詳細(xì)表征OG6組成結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，研究者從Foxp3報(bào)告小鼠的脾臟中獲得T_reg細(xì)胞，觀察到經(jīng)OG6刺激的巨噬細(xì)胞可通過(guò)旁分泌誘導(dǎo)T_reg細(xì)胞遷移，并進(jìn)一步使用分子對(duì)接模擬、MST分子互作實(shí)驗(yàn)、和一系列細(xì)胞生物學(xué)測(cè)試證明了巨噬細(xì)胞甘露糖受體（MR）和胞內(nèi)NOD1/2通路在介導(dǎo)OG6激活巨噬細(xì)胞過(guò)程中的關(guān)鍵作用。隨后，團(tuán)隊(duì)建立小鼠背部脫毛模型并皮下注射OG6，在10天后即出現(xiàn)比對(duì)照組顯著得多的毛發(fā)生長(zhǎng)現(xiàn)象。新生毛發(fā)的結(jié)構(gòu)良好，毛囊周圍T_reg細(xì)胞在第5天聚集于CD34⁺細(xì)胞周圍并刺激其增殖，毛囊在第7和第10天時(shí)進(jìn)入IIIa和IIIc生長(zhǎng)期（圖2）。有趣的是，研究者首次發(fā)現(xiàn)皮下注射作為對(duì)照組的CCL5重組蛋白也可刺激毛發(fā)生長(zhǎng)，但效果弱于OG6且參差不齊，同時(shí)誘發(fā)更強(qiáng)烈的炎癥，或許正與外源性重組蛋白在體內(nèi)易降解失活有關(guān)。相比之下，OG6除展現(xiàn)出較好活性之外，其降解產(chǎn)物亦為葡萄糖和甘露糖等體內(nèi)原本存在的物質(zhì)，因此可能具有更高的安全性，為后續(xù)研究和臨床轉(zhuǎn)化提供了重要理論依據(jù)。

圖2. 研究者觀察到OG6可促進(jìn)小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)并表征其刺激毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期的生物學(xué)過(guò)程。

該研究通過(guò)一個(gè)巧妙的“unmasking”的方法，獲得更為特定的免疫活性，有望發(fā)展出一套精確獲得和控制糖分子活性的技術(shù)方法，豐富了糖生物材料和相關(guān)藥物或醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)策略（圖3）。這一研究得到澳門(mén)科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金“澳門(mén)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃0001/2021/AKP”，國(guó)家自然基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金，及深圳市科創(chuàng)委C類科技項(xiàng)目等基金的支持。研究團(tuán)隊(duì)已獲相關(guān)專利授權(quán)，開(kāi)啟臨床轉(zhuǎn)化的工作。

圖3. 通過(guò)酶解“unmask”葡甘聚糖的生物學(xué)活性調(diào)控局部免疫微環(huán)境促進(jìn)毛發(fā)再生

論文原文：https://doi.org/10.1002/adma.202304655

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（責(zé)任編輯：xu）

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